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por
Dra. Lisa L. Wang, Doctora en Medicina
El osteosarcoma (OS, por sus siglas en inglés) es el tumor óseo
maligno primario más común en niños y adolescentes. Representa
aproximadamente el 5 por ciento de los cánceres infantiles. El
OS tiene su máxima incidencia en la segunda década de vida y
tiende a presentarse con mayor frecuencia en niños que en niñas.
La supervivencia de pacientes con OS localizado ha aumentado
significativamente después de la introducción de la
quimioterapia adyuvante en la década de 1970, pero este aumento
se amesetó y quedó en el 65 por ciento. Los pacientes con
enfermedad metastásica o recidiva continúan teniendo un
pronóstico muy desalentador. Hay unos pocos indicadores
predictivos, a excepción de la falta de enfermedad metastásica
manifiesta al momento del diagnóstico, para ayudar a determinar
qué pacientes tendrán un mejor resultado clínico en respuesta a
la terapia. Dada la falta de mejora en la supervivencia de
pacientes y la escasez de agentes activos contra el OS, los
importantes desafíos que están por delante en el campo de la
investigación del OS incluyen definir los predictores basados en
el paciente o los signos del comportamiento de la enfermedad
para adaptar la terapia y comprender los aspectos biológicos del
OS, particularmente con respecto a los factores que influyen en
la estabilidad genómica.
La mayoría de los casos de OS son esporádicos; sin embargo, se
sabe que ciertas condiciones predisponen al desarrollo del OS,
como la exposición previa a radiación ionizante y a agentes
alquilantes. Los casos de OS en pacientes mayores de 40 años
casi siempre se atribuyen a la enfermedad de Paget. Las
condiciones genéticas con una conocida predisposición al OS
incluyen el retinoblastoma hereditario, el síndrome de Li-Fraumeni
y el síndrome de Rothmund-Thomson. Debido a que estas
enfermedades genéticas tienen una predisposición conocida al OS,
es importante detallar detenidamente los antecedentes familiares
de un paciente a quien se ha diagnosticado OS recientemente para
identificar el riesgo genético subyacente y para dar
asesoramiento genético a los familiares.
La mayoría de los pacientes que padecen OS presentan dolor en el
área afectada, generalmente de varios meses de duración. Puede
haber inflamación del tejido blando, y los pacientes pueden
tener fracturas patológicas de los huesos afectados. En general
no hay síntomas sistémicos como fiebre, pérdida de peso o
malestar. La evaluación de laboratorio a menudo es normal, salvo
la fosfatasa alcalina elevada (en aproximadamente un 40 por
ciento), la lactato dehidrogenasa elevada (en aproximadamente un
30 por ciento) y el tiempo de sedimentación de eritrocitos
elevada. Estos valores de laboratorio, no obstante, no tienen un
correlato con la extensión de la enfermedad.
El OS en general afecta la región metafisiaria de los huesos
largos. Los lugares más comunes afectados, en orden descendente,
son: fémur distal, tibia proximal, húmero proximal, fémur medio
y proximal.
Aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes presentan
enfermedad metastásica visible, más comúnmente en los pulmones,
pero también en el hueso. Si bien el 80 por ciento no tienen
enfermedad metastásica detectable, resulta claro a partir de
estudios históricos que, si estos pacientes son tratados
solamente con cirugía, aproximadamente el 80 por ciento de ellos
tendrán enfermedad recidiva o metastásica. Por lo tanto, la
enfermedad micromestastásica está presente al momento del
diagnóstico aunque la enfermedad pueda no ser detectada por
métodos radiográficos, y la quimioterapia sistémica es necesaria
para casi todos los pacientes para lograr la cura.
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Historia y examen físico
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Rayos X planos en dos planos. Si el tumor afecta una extremidad,
los rayos X deben comprender tanto las regiones proximal como
distal de la articulación. En general, las anomalías son
evidentes en las películas planas. Entre los hallazgos
característicos se cuentan una apariencia lítica y esclerótica
mixta, formación de nuevo hueso periosteal con levantamiento de
la corteza y formación del triángulo de Codman, y osificación
del tejido blando en un patrón radial o de “sol resplandeciente”.
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El diagnóstico por imágenes con resonancia magnética (MRI, por
sus siglas en inglés) para evaluar la extensión del tumor y para
planificar la cirugía definitiva
· Exploración ósea con tecnecio-99 para evaluar el compromiso de
otros huesos y lesiones salteadas dentro del mismo hueso
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Tomografía computada de tórax (CT, por sus siglas en inglés)
para buscar metástasis pulmonar. Las metástasis visibles están
presentes en entre el 15 y el 20 por ciento de los pacientes al
momento del diagnóstico inicial.
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El diagnóstico definitivo de osteosarcoma se hace por medio de
biopsia, preferentemente una biopsia incisional abierta, para
asegurar que se obtenga una muestra generosa de tejido adecuado
y representativo. Es importante planificar en forma adecuada la
biopsia considerando detenidamente la futura cirugía definitiva
para no poner en peligro el tratamiento posterior,
particularmente en un procedimiento de preservación del miembro.
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El diagnóstico del OS depende de los criterios histopatológicos
con apariencia radiológica confirmatoria. El diagnóstico
histológico se basa en la presencia de un estroma sarcomatoso
maligno asociado con la producción de osteoide tumoral y hueso.
Los pilares de la terapia contra el OS son la cirugía y la
quimioterapia. El OS es relativamente resistente a la radiación;
por lo tanto, la radioterapia no se usa como modalidad de
tratamiento primario. Los medicamentos que han demostrado ser
efectivos y que se usan más comúnmente en el tratamiento contra
el OS incluyen la cisplatina, la doxorubicina y el metotrexato
de dosis elevada. Las principales características de estos
medicamentos son las siguientes:
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La cisplatina es un agente alquilante no clásico cuyas
principales toxicidades incluyen daño renal potencialmente
irreversible, pérdida de la audición de alta frecuencia
irreversible y neuropatía periférica sensorial reversible.
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La doxorubicina es una antraciclina que provoca mielosupresión,
mucositis, náuseas y vómitos. Puede provocar toxicidad cardiaca
aguda y crónica, que puede causar insuficiencia cardiaca
congestiva. El monitoreo serial de la función cardiaca es
necesario durante muchos años después de completar la terapia.
La doxorubicina es un potente vesicante, de manera que se debe
emplear cautela para evitar la extravasación durante la infusión.
También es un sensibilizador a la radiación y, en general, no se
administra durante la radioterapia.
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La dexrazoxana es un agente cardioprotector que quela el hierro,
un cofactor en las reacciones de radicales libres por
antraciclinas. Se puede administrar junto con la doxorubicina
para ayudar a prevenir la toxicidad cardiaca.
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El metotrexato es un ácido fólico análogo que interfiere en la
síntesis de purinas y timidina. Sus principales toxicidades son
la mielosupresión, la mucositis, la nefrotoxicidad y la
toxicidad hepática.
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La leucovorina, un derivado ácido tetrahidrofólico, se
administra por vía intravenosa u oral después del metotrexato de
dosis elevada como agente de rescate para contrarrestar la
toxicidad renal provocada por el metotraxato.
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La ciclofosfamida y la ifosfamida son agentes alquilantes cuya
eficacia también ha sido demostrada contra el osteosarcoma en
combinación con otros medicamentos. Las principales toxicidades
incluyen la mielosupresión, la nefrotoxicidad y la cistitis
hemorrágica. La ifosfamida también se ha asociado con
neurotoxicidad reversible. Raramente provocan neumonitis
intersticial. Estos agentes a menudo se usan junto con etoposida
(VP-16).
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El mesna (2-mercaptoetano sulfonato) es un agente que ayuda a
eliminar los productos derivados tóxicos para la vejiga y se
administra antes y después de la infusión de la quimioterapia
para prevenir la cistitis hemorrágica.
La cirugía definitiva en general se realiza varias
semanas después de la quimioterapia. El objetivo de la cirugía
definitiva es la resección completa del tumor primario y la
resección de los sitios metastásicos. Esto es factible en la
mayoría de los tumores de las extremidades, y se realiza la
amputación o la cirugía de preservación del miembro. En el caso
de los tumores axiales (por ejemplo: el de pelvis), tal vez no
sea posible la resección completa. La preservación del miembro
incluye la remoción del tumor y del hueso afectado y la
colocación de un dispositivo espaciador (ya sea un aloinjerto,
un implante metálico o un autoinjerto) y de una prótesis. En
general, la recuperación de la cirugía toma varias semanas y se
debe retomar la quimioterapia lo antes posible.
Se ha demostrado que la respuesta histológica de los
tumores primarios no metastásicos a la quimioterapia
prequirúrgica (determinada en el momento de la cirugía
definitiva) predice la supervivencia libre de enfermedad. Los
pacientes que tienen menos del 10 por ciento de tumor viable
residual en la muestra de resección tienen un mejor pronóstico
que aquellos que tienen más células viables residuales.
El resultado de los pacientes que padecen OS no metastásica ha
mejorado notablemente en las últimas tres a cuatro décadas desde
una tasa de supervivencia libre de eventos del 10 al 20 por
ciento a una tasa de supervivencia del 65 al 70 por ciento,
principalmente debido al uso de la quimioterapia adyuvante y a
las mejoras en las técnicas quirúrgicas y de diagnóstico por
imágenes.
Los avances en las técnicas quirúrgicas también han permitido la
mejora de la calidad de vida de los pacientes con tumores de
miembros primarios a través del uso de procedimientos de
preservación del miembro para controlar el tumor primario.
OS no metastásico - Con las combinaciones actuales de
cirugía y quimioterapia, la supervivencia libre de enfermedad a
largo plazo y las tasas de supervivencia generales son mayores
al 60 por ciento.
OS metastásico - La capacidad para controlar todos los
focos de enfermedad macroscópica es esencial en el tratamiento
del OS metastásico. Los pacientes que sufren solamente
enfermedad pulmonar tienen una tasa de supervivencia del orden
del 30 al 50 por ciento, mientras que los pacientes que sufren
metástasis óseas tienen un pronóstico sombrío. De la misma
manera, los pacientes que padecen OS mutifocal tienen en general
un peor pronóstico. La supervivencia general libre de eventos en
pacientes con OS metastásico sigue siendo menor al 30 por ciento.
OS recidivo - Más del 85 por ciento de los casos de
recidiva se presentan en el pulmón, y la mayoría se producen
dentro de los tres años de la presentación inicial. El método
terapéutico contra la enfermedad recurrente depende de la
ubicación y del momento de la aparición de la recidiva. Los
pacientes que padecen recidiva pulmonar aislada pueden ser
sobrevivientes a largo plazo con la sola resección quirúrgica de
los nódulos, particularmente si la recidiva es tardía (más de un
año después del diagnóstico) y hay un pequeño número de nódulos
que no invaden la pleura y pueden ser totalmente removidos. En
algunos pacientes, pueden ser necesarios múltiples
procedimientos, si bien la supervivencia a largo plazo disminuye
con cada recidiva posterior. Los pacientes que tienen recidiva
temprana tienen peores resultados incluso con la resección
completa de los nódulos del tumor pulmonar. La enfermedad
pulmonar u ósea que no puede removerse es incurable sólo con
cirugía, y puede requerir una combinación de cirugía,
quimioterapia y, posiblemente, radioterapia.
Si bien los pacientes con OS han experimentado mejores
resultados en comparación con varias décadas atrás, no ha habido
mejoras importantes en la terapia en los últimos años, a pesar
de los intentos por mejorar la quimioterapia pre y post
quirúrgica. Por lo tanto, es necesario explorar nuevos métodos
para el tratamiento de este tumor infantil único. Los actuales
esfuerzos de investigación realizados en el Centro de Cáncer del
Hospital de Niños de Texas (Texas Children’s Cancer Center -
TCCC) están orientados a definir los predictores basados en el
paciente o los signos del comportamiento de la enfermedad para
adaptar la terapia, y a comprender los aspectos biológicos del
OS, particularmente con respecto a factores que influyen en la
estabilidad genómica para identificar posibles blancos
terapéuticos. Al utilizar una variedad de métodos, incluso el
perfil genómico y proteómico, así como modelos genéticos de
predisposición al cáncer, los investigadores del TCCC están
intentando entender los mecanismos moleculares subyacentes a la
patogénesis del OS y los factores cruciales que determinan el
potencial metastásico que proveerá mejores predictores clínicos
del resultado y terapias más racionales y orientadas al paciente.
En forma paralela a los esfuerzos de laboratorio que investigan
la patogénesis molecular del OS, los investigadores del TCCC
también han realizado un protocolo de tratamiento colaborativo
multi-institucional para pacientes a quienes se ha diagnosticado
OS recientemente. Este estudio, que incluye la Sección de
Pediatría del Instituto Nacional del Cáncer (Pediatric Branch of
the National Cancer Institute), el Hospital de Niños Cook, Fort
Worth (Cook Children’s Hospital), y el Centro de Ciencias de la
Salud de la Universidad de Oklahoma (University of Oklahoma
Health Science Center), tiene dos objetivos principales. Ellos
son: 1) mejorar la supervivencia utilizando dosis elevadas de
agentes alquilantes con rescate de células madre, y 2) realizar
perfiles moleculares de los tejidos obtenidos al momento del
diagnóstico inicial, de cirugía definitiva y de recidiva. El
objetivo es desarrollar signos moleculares que puedan predecir
con precisión el resultado de los pacientes al momento del
diagnóstico inicial.
Este estudio ya ha permitido la identificación de un signo de
quimioresistencia de un clasificador multivariable que puede
predecir la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante al momento
del diagnóstico antes del inicio de cualquier terapia. Más
recientemente, se identificó otro signo multigenético que puede
predecir el potencial metastásico del OS en pacientes que
presentan inicialmente enfermedad no metastásica. Estos signos
serán validados de manera prospectiva a través del próximo
Estudio de Osteosarcoma Europeo-Norteamericano conjunto
(European-North American Osteosarcoma Study - EURAMOS), que se
espera incluirá un total de 1400 pacientes en 3,5 años.
El laboratorio de Genómica del Cáncer del Programa Pediátrico
del TCCC (Pediatric Program Cancer Genomics laboratory at TCCC)
servirá como laboratorio de referencia para expresar los
perfiles de todas las muestras del EURAMOS recolectadas en
Norteamérica. Se espera que estos signos mejoren la
estratificación basada en el riesgo de los pacientes que padecen
OS para que puedan recibir un tratamiento más individualizado y
efectivo al momento del diagnóstico inicial.
La
Dra. Lisa L. Wang, Doctora en Medicina , es oncóloga/hematóloga
pediátrica y miembro del
Equipo de Tumores Sólidos en el Centro de Cáncer del
Hospital de Niños de Texas (Texas Children’s Cancer Center) y
profesora adjunta de pediatría de la
Facultad de
Medicina de Baylor . El interés clínico de la Dra. Wang es
el sarcoma osteogénico. Su investigación se concentra en los
síndromes que predisponen al cáncer, específicamente el síndrome
de Rothmund-Thomson, una rara enfermedad hereditaria infantil
que predispone a los individuos afectados a padecer osteosarcoma
y otros tipos de cáncer.
Dres. Chris Man, Ching Lau, Pulivarthi Rao, Murali Chintagumpala
y otros investigadores del Centro de Cáncer del Hospital de
Niños de Texas (Texas Children’s Cancer Center), de la Facultad
de Medicina de Baylor (Baylor College of Medicine), que están
realizando los estudios descriptos en esta publicación.
Gurney JG, Swensen AR, Bulterys M. Tumores óseos malignos. En:
Ries LA, Smith MA, Gurney JG, et al., eds. Incidencia del cáncer
y supervivencia en niños y adolescentes: Programa SEER de los
Estados Unidos 1975-1995 (Pub #99-4649). Programa SEER,
Instituto Nacional de Cáncer (National Cancer Institute),
Bethesda, MD, 1999:99-110.
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osteosarcoma y mutaciones nocivas en el gen RECQL4 en el
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