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por
Dr. Robert Krance, Doctor en Medicina
El transplante alogénico de células madre (SCT, por sus siglas
en inglés) convencional se ha basado en dosis elevadas y con
frecuencia tóxicas de medicamentos o radiación para producir la
suficiente ablación de la célula madre huésped y del sistema
inmune para permitir el injerto de la célula madre del donante.
La intensidad de la terapia también ha sido considerada esencial
para erradicar la leucemia residual. Utilizando este método, el
transplante alogénico de célula madre (alloSCT, por sus siglas
en inglés) ha sido capaz de salvar muchos pacientes con leucemia
recidiva o resistente. No obstante, la recidiva sigue siendo la
primera causa de la falla del tratamiento después del
transplante de célula madre. Los ensayos clínicos orientados a
mejorar el resultado mediante la disminución de la tasa de
recidiva han examinado el impacto de acondicionamiento más
intensivo previo al transplante, pero estos esfuerzos han
llevado a un aumento inaceptable de la toxicidad. Claramente se
necesitan tratamientos que aporten actividad adicional
antileucémica pero no incrementan la toxicidad circundante al
acondicionamiento para el transplante.
Con este fin, los anticuerpos orientados a antígenos específicos
pueden ser un medio para alcanzar estos objetivos. Un antígeno
objeto particularmente atractivo es CD45, el antígeno común del
leucocito, expresado por casi todos los glóbulos blancos
nucleados, incluidas las células T, las células B, los
linfocitos citolíticos espontáneos (NK, por sus siglas en inglés)
y los granulocitos. Además, casi todas las enfermedades
hematológicas expresan también elevados niveles del antígeno, y
permiten potencialmente la intensificación de la terapia
antileucémica previa al transplante sin un aumento asociado de
la toxicidad inespecífica.
Ya se han utilizado anticuerpos monoclonales CD45 (CD45 MAbs,
por sus siglas en inglés) conjugados con un radionucleido en
modelos animales de leucemia y en la enfermedad en humanos. Si
bien este método ha probado ser prometedor y aparentemente
mejora la supervivencia libre de enfermedad después de la SCT,
la aplicación de una dosis sustancial de radiación en algunos
tejidos ha provocado hipotiroidismo y neumonía intersticial en
una proporción significativa de pacientes. Los anticuerpos
anti-CD45 capaces de reclutar mecanismos de efector lítico del
huésped pueden ser una alternativa a los peligros del uso de
radioisótopos, específicamente evitando aplicar radiación en el
tejido normal. Estos anticuerpos no conjuntados pueden inducir
la destrucción de las células meta a través de cualquier
combinación de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos,
lisis mediada por complemento y opsonización y fagocitosis. En
modelos de transplante murinos, la administración de CD45 MAbs
líticos ha producido una marcada leucodepleción seguida de la
recuperación de la hematopoyesis. Sin embargo, los recuentos de
células T, células NK y células B siguen quedando profundamente
reducidos. En el caso de los ratones, la combinación de CD45
MAbs con dosis subletales de irradiación promueve el injerto
exitoso de células madre H2 alogénicas.
Estos prometedores datos en animales nos llevaron a investigar
los efectos del CD45 MAb lítico dado a pacientes que iban a ser
sometidos a una SCT alogénica por enfermedad hematológica
avanzada.1 La preparación del anticuerpo utilizado en este
estudio combinó dos CD45 MAbs antihumanos de ratas no conjugados.
Cada anticuerpo está ligado a un epítope distinto y no
competente de CD45, y cada epítope está presente en todas las
isoformas de CD45. Juntos, estos dos anticuerpos presentan una
capacidad sinergística para lisar células hematopoyéticas y
linfoides humanas por medio de mecanismos mediados por
complementos y dependientes de células. Los objetivos de nuestro
estudio fase I fueron determinar la seguridad de estos MAbs
altamente líticos in vivo, y descubrir si, en dosis toleradas,
producían la mielorreducción observada en ratones.
Tratamos 14 niños con leucemia o enfermedad mielodisplástica
avanzada o de alto riesgo utilizando acondicionamiento para
transplante con ablación completa.2 Se administraron CD45 MAbs
durante cuatro días antes de la quimioterapia y antes de la
irradiación corporal completa, seguido de un transplante de
células madre de donantes emparentados o no. Reacciones de
hipersensibilidad sistémica leves constituyeron la principal
toxicidad que acompañó la administración de la combinación de
CD45 MAb. La toxicidad que limitó la dosis se debió a bronco
espasmo. Doce de los 14 pacientes fueron injertados entre el día
11 y el día 27 (media, día 20), mientras que dos no pudieron ser
injertados. Siete pacientes continúan con vida y libres de
enfermedad, siete pacientes murieron, incluidos tres que
tuvieron enfermedad recurrente o persistente. Si bien el
resultado del tratamiento no constituye un criterio de
valoración, la supervivencia libre de eventos aparentemente es
comparable a aquella lograda en pacientes sometidos a
transplante por una enfermedad menos avanzada.
En las concentraciones terapéuticas, CD45 MAbs fijaron el
complemento humano y disminuyeron los recuentos de neutrófilos y
linfocitos. Basándose en estudios de médula y en ensayos de
colonias, los CD45 MAbs presentaron un efecto reducido en
precursores hematopoyéticos inmaduros. Esto no sorprende, ya que
la expresión del CD45 es menor en estas células. También
examinamos la actividad de los CD45 MAbs contra las poblaciones
de células T y NK, porque estos componentes del sistema inmune
son críticos en la mediación del rechazo del injerto. Nuestros
resultados indican que las propiedades mieloreductoras y
linforeductoras in vivo del CD45 MAb lítico en humanos es
estrechamente paralela a la actividad no mieloablativa observada
en el modelo murino y, por lo tanto, puede tener un valor
similar para facilitar el injerto de células madre.
Sobre la base de este estudio fase I, hemos comenzado a explorar
cómo se puede incorporar el CD45 MAb lítico a la SCT en humanos.
Dado que estos anticuerpos no producen una mieloablación
prolongada, su contribución primaria puede ser como complemento
para el acondicionamiento para el transplante no mieloablativo.
Debido a que los CD45 MAbs provocan la citorreducción de todos
los subgrupos linfoides, incluidas las células T y NK, la
perturbación del sistema inmune que producen puede ser más
extensa que aquella lograda con otros MAbs activos contra menor
cantidad de compartimentos celulares. Esta última actividad
puede ser más beneficiosa en la promoción de la inmunosupresión
del donante que permite los injertos alogénicos.
Para examinar su función potencial, hemos realizado un estudio
piloto utilizando CD45 MAbs como componente del
acondicionamiento no mieloablativo.3;4 Este ensayo está abierto
a pacientes con enfermedad hematológica que, debido a su edad o
anterior comorbidez, no son candidatos aptos para el transplante
con ablación completa. A la fecha han participado 24 pacientes,
incluidos seis niños. Todos, excepto uno, han sido injertados y,
al igual que en el anterior tratamiento de estudio con CD45 MAbs,
lo han tolerado bien. Aparentemente, los resultados son por lo
menos equivalentes a los de otros estudios en los que se utilizó
acondicionamiento no mieloablativo.
Una segunda posible aplicación de los CD45 MAbs es para mejorar
la actividad antileucémica de la SCT, ya que se ha demostrado
que estos anticuerpos están ligados a blastos leucémicos. En el
estudio original fase I, tres pacientes tuvieron cantidades
medibles de blastos en la médula antes de la infusión de MAb. En
dos pacientes hubo una reducción en la proporción de células
leucémicas después del tratamiento. Si este efecto secundario se
confirma en una serie mayor, el CD45 MAb también puede resultar
un agregado útil al tratamiento de la enfermedad maligna. Cuando
se los administra como parte de un régimen de acondicionamiento
mieloablativo más convencional, los CD34 MAbs aparentemente no
aumentan la toxicidad del procedimiento. Para examinar esta
posible aplicación, recientemente abrimos un ensayo en el que
los pacientes con leucemia avanzada recibirán CD45 MAbs y serán
sometidos a acondicionamiento para ablación total.
Por último, la función del transplante de célula madre para la
enfermedad no maligna sigue siendo problemática. Mientras que
los pacientes que padecen enfermedades hereditarias, por ejemplo:
anemia falciforme, claramente se han beneficiado con el
transplante, hay fuertes dudas respecto del riesgo inmediato y
posterior después de un transplante alogénico. Debido a que los
CD45 MAbs permiten el injerto en el entorno no mieloablativo, es
posible que haya un valor en la exploración del uso de estos
MAbs en el transplante incompatible de HLA, particularmente en
pacientes con enfermedad no maligna, donde la exposición a los
agentes quimioterapéuticos y a la radiación es menos deseable.
Dr. Robert Krance, Doctor en Medicina es hematólogo/oncólogo
del Centro de Cáncer del Hospital de Niños de Texas (Texas
Children's Cancer Center) y director del
Programa de Transplante Pediátrico de Células Madre. La
investigación del Dr. Krance se concentra en el desarrollo de
transplantes utilizando donantes alternativos y donantes
emparentados no totalmente compatibles de HLA. En colaboración
con otros investigadores del
Programa de Terapia Celular y Genética, se están
desarrollando nuevos métodos celulares que, se espera,
disminuirán el impacto de la infección viral posterior al
transplante.
1. Brenner MK, Wulf GG, Rill DR et al. Anticuerpos monoclonales
CD45 que fijan complementos para facilitar el transplante de
células madre en ratones y en humanos. Ann.N.Y.Acad.Sci.
2003;996:80-88.
2. Krance RA, Kuehnle I, Rill DR et al. Efectos hematopoyético e
inmunomoduladores de los anticuerpos monoclonales CD45 líticos
en pacientes con enfermedad hematológica. Biol.Blood Marrow
Transplant. 2003;9:273-281.
3. Popat U, Heslop HE, Durett A et al. Resultado de transplante
de células madre hematopoyético alogénico de intensidad reducida
(RISCT, por sus siglas en inglés) utilizando anticuerpos
antilinfocíticos en pacientes con leucemia mieloide aguda (AML,
por sus siglas en inglés) de alto riesgo. Bone Marrow
Transplant. 2006;37:547-552.
4. Popat U, Carrum G, May R et al. Anticuerpos monoclonales CD52
y CD45 para el transplante de células madre hematopoyético de
intensidad reducida de donantes no emparentados incompatibles de
un antígeno y compatibles de HLA. Transplante de Médula Ósea.
2005;35:1127-1132.
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