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por
Dr. Massimiliano De
Bortoli, Doctor en Medicina, Dr. Murali
Chintagumpala, Doctor en Medicina y Dr. John
Y. H. Kim, Doctor en Medicina, Doctor en Física
El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno primario más
común en la infancia. Décadas de estudios clínicos han dado como
resultado mejores resultados. Una generación atrás, la tasa de
supervivencia era de tres años en menos del 50 por ciento de los
casos, y esto hay aumentado a más del 80 por ciento hoy en día.
Si bien el meduloblastoma es sensible a la radioterapia y a la
quimioterapia, continúa representando un importante desafío para
la futura evolución de su tratamiento. Este artículo describe
los factores de pronóstico, los actuales métodos de tratamiento
y las nuevas estrategias para evitar o minimizar las
complicaciones a largo plazo.
Los
tumores cerebrales son los tumores sólidos más comunes en la
infancia, y representan aproximadamente 3,3 diagnósticos por
cada 100.000 niños y contribuyen así de manera desproporcionada
a la morbidez y a la mortalidad del cáncer pediátrico. El
meduloblastoma (MB, por sus siglas en inglés) representa hasta
el 20 por ciento de los tumores cerebrales pediátricos, el tipo
de tumor maligno más común. El MB ha permitido de manera modesta
realizar mejores en las técnicas neuroquirúrgicas, de radiación
y de quimioterapia. La terapia multimodalidad agresiva falla en
muchos niños, y los sobrevivientes del MB sufren profundas
complicaciones, como retraso del desarrollo y retrasos
neurocognitivos como secuelas del tratamiento. La mejora de los
resultados clínicos sigue siendo un objetivo prioritario de la
investigación en este devastante cáncer [http://prg.nci.nih.gov/brain/finalreport.html].
El
pilar del tratamiento clínico sigue siendo la mayor resección
quirúrgica posible. La terapia estándar postoperatoria para el
meduloblastoma incluye la terapia de radiación (RT, por sus
siglas en inglés) y la quimioterapia. Debido a que este tumor es
propenso a la diseminación subaracnoide y leptomeníngea, la
irradiación craneosespinal (CSI, por sus siglas en inglés) es
ampliamente aceptada como requisito para maximizar la cura. Sin
embargo, evitar utilizar la CSI en niños debido a su
sensibilidad al desarrollo y determinar la dosis óptima de la
CSI siguen siendo problemas sin resolver. El esquema y dosis
óptimos de la combinación de los agentes de quimioterapia
continúan generando debates.
Lamentablemente, el tratamiento curativo puede estar acompañado
de efectos del tratamiento que son devastadores a largo plazo,
incluidas secuelas neuropsicológicas y neuroendocrinas y
disfunción cognitiva. Por lo tanto, entre los actuales desafíos
del tratamiento se cuenta la identificación de los factores de
pronóstico que pueden identificar los pacientes que requieren
una terapia menos intensiva, así como la definición de la dosis
y oportunidad óptima del momento de aplicación de la RT y de la
quimioterapia.
Diagnóstico por imágenes. El sondeo de resonancia
magnética (MRI, por sus siglas en inglés) es la modalidad
elegida para el diagnóstico y la evaluación serial no invasiva.
En la evaluación inicial para la enfermedad metastásica, las
exploraciones de diagnóstico realzadas por contraste en general
incluyen la MRI supina para complementar el examen citológico
del fluido cerebroespinal (obtenido mediante la punción lumbar
postoperatoria). El diagnóstico definitivo igualmente depende
del exhaustivo examen de las muestras de tumor por parte de
neuropatólogos expertos. Hay técnicas adicionales de MR, como la
ponderación de difusión/perfusión, la imagen del tensor de
difusión y la espectroscopia, que pueden ayudar a la definición
preoperatoria del diagnóstico diferencial, especialmente para
seguir la respuesta al tratamiento.
Factores de pronóstico. El
tratamiento actual del meduloblastoma depende de en qué etapa
esté la enfermedad, de la edad del paciente al momento del
diagnóstico y de la extensión del tumor residual postoperatorio.
Los pacientes que están en una etapa más avanzada de la
enfermedad, menores de 3 años, y con un tumor residual de más de
1,5 cm2, tienen peor diagnóstico. Históricamente, la
clasificación de los pacientes con meduloblastoma en categoría
de riesgo estándar (también denominada categoría de riesgo
favorable, de bajo riesgo o de riesgo promedio) y categoría de
riesgo elevado se ha basado en el sistema de etapas de Chang,
que incluye factores como la extensión del tumor primario (T) y
los sitios de la enfermedad metastásica (M). Según este sistema,
la enfermedad metastásica es de alto riesgo y la mayoría de los
casos de enfermedad no metastásica son de riesgo promedio.
La diseminación neuroaxial (etapa M)
se basa en diagnóstico neurológico por imágenes y en citología
del fluido cerebroespinal (CSF, por sus siglas en inglés). En el
caso ideal, se debe realizar una MRI espinal de diagnóstico
antes de la cirugía. Cuando no es posible realizar el
diagnóstico por imágenes espinal preoperatorio, no se deben
realizar posteriores estudios por imágenes durante un mínimo de
10 a 14 días después de la cirugía para evitar la
sobreestimación de los cambios postoperatorios. Además, los
estudios citológicos del CSF deben realizarse después del
diagnóstico espinal por imágenes definitivo y por lo menos de 10
a 14 días después de la cirugía. El CSF se debe obtener del
espacio lumbar, ya que es más sensible que la citología del CSF
ventricular.
Se ha demostrado de manera consistente
que los niños menores de 3 años representan un factor de
pronóstico menos favorable. Las evidencias recientes demuestran
que el subtipo histológico también contribuye al resultado, ya
que la célula más grande y las variantes anaplásticas confieren
un riesgo adicional. La asociación inversa entre el resultado y
la variante nodular/dermoplástica no ha resultado
consistentemente reproducible.
Pocos cuestionarían la necesidad de un método de equipo
multidisciplinario para el tratamiento clínico de los pacientes
con meduloblastoma, de las complicaciones del tratamiento y de
sus secuelas a largo plazo. El equipo debe incluir especialistas
en las siguientes áreas: neurocirugía pediátrica, oncología de
radiación, neurooncología pediátrica, enfermería especializada
en oncología, neurología pediátrica, endocrinología pediátrica,
oftalmología pediátrica, neuropsicología, terapia física y
ocupacional y, por último (pero por cierto no menos importante)
apoyo y asesoramiento psicológico.
La resección quirúrgica constituye la base para conocer el
diagnóstico definitivo y continúa siendo el pilar del
tratamiento. Los beneficios de la mayor experiencia desarrollada
a través de avances en las técnicas neuroquirúrgicas, la
anestesia pediátrica y los cuidados intensivos no pueden ser
pasados por alto. Sin dudas, la extensión del tumor residual
depende de su ubicación precisa, que tal vez refleja diferencias
biológicas subyacentes, y varía con la práctica quirúrgica
local.
La radioterapia (RT, por sus siglas en inglés) ocupa una función
crítica en el tratamiento del meduloblastoma, no sólo en el
tratamiento local de la enfermedad residual de gran volumen,
sino también en el control regional del tumor posiblemente
diseminado. En general se aplica, como dosis convencional al
54Gy (5400 cGY), la RT máxima tolerada en el lecho del tumor primario y en
la fosa posterior.
La terapia de irradiación cráneo espinal (CSI, por sus siglas en
inglés) sigue siendo la principal terapia adyuvante en el
tratamiento posquirúrgico del meduloblastoma en niños menores de
3 años.
En general, en la CSI se aplican 36 Gy
en todo el neuroeje y un “refuerzo” local hasta una dosis
acumulativa de 54 Gy en la fosa posterior, la cual sigue siendo
la dosis de radiación preferida para el meduloblastoma de alto
riesgo. Ya que la radiación puede afectar adversamente la
calidad de vida debido a los déficits cognitivos,
neuropsicológicos o neuroendocrinos a largo plazo, una pregunta
obvia que se presenta es si las tasas de cura se pueden mantener
si se reducen las dosis de radiación convencionales. Los datos
preliminares sugieren que una combinación de radiación de dosis
reducida (23,4 Gy) después de la cirugía y la quimioterapia
adyuvante durante la RT y después de ésta pueden producir un
mejor resultado y se la considera ampliamente como el
tratamiento estándar para pacientes con meduloblastoma de riesgo
estándar. Actualmente, el Grupo de Oncología Pediátrica está
estudiando una nueva reducción de la dosis de RT (a 18 Gy) con
quimioterapia en el ensayo clínico de Fase III para el
meduloblastoma de riesgo estándar en un intento por mejorar el
resultado general minimizando a la vez de manera simultánea las
toxicidades a largo plazo relacionadas con el tratamiento.
Las nuevas técnicas para la aplicación de RT, como RT de
intensidad modulada (IMRT, por sus siglas en inglés) hacen
posible “conformar” la dosis de radiación al contorno del
volumen del tumor, sin importar que tenga una forma irregular y
evitando así los tejidos normales circundantes. Una ventaja
putativa de la radioterapia conformada en el tratamiento del
meduloblastoma es que la aplicación de una dosis menor en la
cóclea puede reducir el potencial de ototoxicidad, que tiene
particular importancia en niños que reciben quimioterapia
adyuvante con cisplatina. No hay un consenso estricto respecto
de la RT conformada en la fosa posterior. El uso de técnicas de
aplicación conformada puede confundir la evaluación de las
secuelas a largo plazo del tratamiento en un entorno de grupo
cooperativo. Esta observación se puede ejemplificar mediante
informes recientes de los análisis de dosis aplicadas en el
tejido normal circundante utilizando distintas técnicas de
radioterapia conformada para el refuerzo de la fosa posterior.
Es crítico desarrollar un consenso respecto de cuál es la
técnica conformada óptima que debe utilizarse en el tratamiento
del meduloblastoma.
El hiperfraccionamiento (aumento de la
cantidad de fracciones con una menor dosis por fracción) puede
mejorar la tolerancia de una mayor dosis total de radiación,
pero a través de varios ensayos se ha llegado a la conclusión de
que la falta de un beneficio de supervivencia aparente no
justifica el uso de esta modalidad de tratamiento en el
meduloblastoma infantil. Desafíos similares han surgido con al
advenimiento de la terapia de haz de protones, que está
disponible sólo en unos pocos centros. La ventaja teórica en la
CSI para el uso de protones en lugar de fotones reside en la
dosis limitada que se aplica en los tejidos que no son objeto
del tratamiento, y está siendo sometida actualmente a estudios
activos.
Quimioterapia neoadyuvante (previa a la irradiación) – Estudios
recientes que han evaluado la función de la quimioterapia en
pacientes de alto riesgo han determinado que el uso de la
quimioterapia neoadyuvante (previa a la irradiación) en
comparación con la quimioterapia posterior a la radiación en
pacientes de alto riesgo tiene limitaciones. Un estudio de Grupo
de Oncología Pediátrica (POG 9031) no pudo demostrar que exista
una diferencia en el resultado entre los pacientes de alto
riesgo que reciben quimioterapia previa versus quimioterapia
posterior a la RT con cisplatina, vincristina y etoposida. Sin
embargo, los pacientes que recibieron cisplatina después de la
terapia de radiación sufrieron una mayor ototoxicidad.
La Sociedad Alemana de Hematología y Oncología Pediátrica
realizó un ensayo randomizado (HIT ‘91) confundida por el hecho
de que los brazos de tratamiento no son equivalentes. Sin
embargo, fue evidente que la terapia neoadyuvante en este
estudio estuvo asociada con una mayor mielo toxicidad, que tuvo
como resultado retrasos en el inicio de la RT y también
interrupciones durante la RT durante la posterior radioterapia.
Como resultado de esto, hubo más interrupciones en el
tratamiento y, en general, un mayor tiempo de tratamiento.
Si bien han sido aplicados en situaciones selectas, incluida la
quimioterapia mínimamente mielo supresora junto con la RT, los
métodos estándar se han apartado de la quimioterapia previa a la
irradiación para evitar retrasar el tratamiento regional
definitivo con la radiación.
Quimioterapia adyuvante (posterior
a la irradiación) – Dados los resultados alentadores de los
primeros ensayos clínicos, y para limitar el impacto de la
irradiación cráneo espinal en el resultado del neurodesarrollo,
en ensayos contemporáneos para pacientes de riesgo estándar se
ha utilizado una dosis reducida de CSI más la quimioterapia
adyuvante en un intento por mantener las tasas de cura con una
mejor toxicidad.
El ensayo randomizado prospectivo realizado por el Grupo de
Oncología Pediátrica para el meduloblastoma de riesgo estándar
(COG-A9961) comparó un régimen basado en ciclofosfamida
(citoxan, cisplatina y vincristina) con un régimen basado en
CCNU (CCNU, cisplatina y vincristina) después de una dosis
reducida de CSI (23,4 Gy), que tuvo como resultado tasas de
supervivencia generales similares a cinco años del 81 por ciento
(± 2,1 por ciento) y del 86 por ciento (± 9 por ciento),
respectivamente.
Quimioterapia con dosis
intensificada con soporte de células madre – Como resultado,
los ensayos recientes en pacientes con riesgo estándar y con
alto riesgo están evaluando la factibilidad y la eficacia de la
quimioterapia de dosis elevada con rescate de células madre
después de la radiación neuroaxial adaptada al riesgo.
Se están analizando los resultados a
largo plazo de este protocolo comprimido y el estudio de
seguimiento está reuniendo actualmente pacientes en nuestras
instituciones y en otros centros.
El pronóstico para los niños menores de 3 años de edad que
tienen meduloblastoma es considerablemente peor que el de los
niños mayores. Entre los factores responsables del resultado
inferior en estos pacientes se cuentan: mayor incidencia de
recidiva y diseminación neuroaxial. Si bien la CSI es una
terapia efectiva, la inaceptable elevada incidencia de las
secuelas neuropsicológicas en niños pequeños e infantes ha
llevado a utilizar actualmente estrategias de tratamiento que se
basan en regímenes de quimioterapia de combinación
postoperatoria primaria para retrasar u obviar la irradiación
para disminuir los riesgos de retraso del desarrollo asociados
con la edad y los déficits intelectuales en estos jóvenes
pacientes.
Si bien los estudios clínicos han
demostrado que la quimioterapia posquirúrgica en niños es
factible, el principal objetivo del uso de dicha terapia (para
retrasar sustancialmente la necesidad de radiación) se ha
logrado sólo en una minoría de pacientes, debido a que la
mayoría de los pacientes sufrieron la recurrencia de la
enfermedad, en forma local o diseminada, dentro de los 6 a 9
meses posteriores al inicio de la terapia. Los niños que padecen
la progresión de la enfermedad durante la quimioterapia inicial
se pueden curar con radiación de recuperación. No sorprende que
los niños que reciben este tratamiento experimenten declives
sustanciales de la función cognitiva, y la mayoría experimenta
problemas neuroendocrinos.
Le Sociedad Alemana de Hematología y
Oncología Pediátrica aplicó este tipo de tratamiento en infantes
y niños pequeños con meduloblastoma. Recientemente informó
resultados alentadores utilizando solamente quimioterapia
postoperatoria en pacientes menores de tres años de edad con
enfermedad no metastásica. Debemos mencionar que el tratamiento
incluyó tres ciclos de quimioterapia intravenosa
(ciclofosfamida, vincristina, metotrexato, carboplatina y
etoposida) y metotrexato intraventricular (Rutkowski et al. N
Engl J Med 2005;352:978-86.). Sin embargo, han surgido dudas
respecto de la conocida neurotoxicidad del metotrexato,
especialmente en este grupo de corta edad.
En un intento por mejorar la
supervivencia general y el resultado terapéutico en los niños
con meduloblastoma, el Consorcio de Tumor Cerebral Pediátrico
inició un estudio que usa una nueva estrategia terapéutica que
incorpora la terapia intratecal más la introducción temprana de
terapia de radiación de campo limitado en un intento por
controlar la enfermedad leptomeníngea sin las toxicidades
asociadas con la radiación neuroaxial. En este ensayo, los niños
reciben un breve período (aproximadamente 20 semanas) de
quimioterapia sistémica e intratecal postoperatoria, seguido de
radioterapia conformada en el sitio del tumor original, seguido
de 20 semanas más de quimioterapia sistémica. El criterio
principal de valoración del estudio es la evaluación de la
factibilidad de la administración de quimioterapia intratecal
postoperatoria a niños con meduloblastoma recién diagnosticado.
Además, se hará una estimación de la supervivencia posterior
libre de progresión y del patrón de falla asociado con el uso de
esta estrategia de tratamiento en niños con enfermedad local
inicial (etapa M0) en el diagnóstico.
Los ensayos clínicos de COG
actualmente en curso incluyen un estudio piloto Fase I/II de
quimioterapia intensiva con soporte de célula madre periférica
en niños con tumores cerebrales malignos, incluido el
meduloblastoma (ACNS-99703). La quimioterapia postoperatoria de
inducción, basada en CCG-9921A, consiste de ciclofosfamida,
etoposida, vincristina y cisplatina, con rescate de células
madre; seguida de tres ciclos de consolidación de carboplatina y
dosis escalada de tiotepa con soporte de células madre. Otro
método utilizado en niños pequeños (mayores de 8 meses menores
de 3 años) destacado en un estudio Fase III COG (9932) es la
aplicación de cirugía de segunda mirada y RT conformada
(limitada a la fosa posterior y al sitio del tumor principal)
con quimioterapia sistémica.
La discusión de los marcadores pronóstico biológicamente activos
está más allá del alcance de este artículo. Podemos decir
brevemente que los cada vez más sofisticados y detallados
estudios de la biología tumoral y los análisis genómicos de las
muestras de meduloblastoma, junto con estudios clínicos, han
arrojado perfiles citogenéticos y patrones de expresión génica
asociados con características y resultados biológicos. Se ha
identificado un catálogo que va en aumento y que contiene
significativas lesiones citogenéticas, marcadores de superficie
celular y factores intracelulares, incluidas las vías de
señalización ErbB2/Her1, TrkC y Shh. Es suficiente mencionar que
están siendo sometidos a una activa investigación para conocer
sus mecanismos de acción. Están siendo analizados
prospectivamente y varios de ellos son objeto de agentes de base
biológica en ensayos clínicos.
Existe una amplia variedad de ensayos
clínicos disponibles para niños que padecen meduloblastoma
progresivo o recurrente. Estos ensayos van desde ensayos Fase I
de nuevos agentes o combinaciones: oxaliplatina, VNP40101M
(Cloretazina), temozolomida con irinotecán y vincristina. Otros
ensayos prueban los agentes de base biológica que inhiben la
señalización celular por medio del receptor del factor de
crecimiento epidérmico (por ejemplo: GW572016 (Lapatinib),
OSI-774 (Tarceva) con temozolomida), interfieren con la invasión
celular tumoral (EMD121974 (Cilengitida)), o interrumpen la
expresión genética celular (ácido valproico). Avances en
biología tumoral y en neurobiología del desarrollo han
identificado posibles objetivos para la aplicación de nuevas
tecnologías y ofrecen la esperanza de métodos terapéuticos que
son más efectivos y menos tóxicos que los tratamientos
convencionales.
En las últimas décadas, se han hecho avances en el tratamiento
del meduloblastoma infantil. Sin embargo, a pesar de este
progreso, se requiere continuar con la investigación para
desarrollar estrategias de tratamiento efectivas para pacientes
de alto riesgo y para minimizar las secuelas neurocognitivas y
neuroendocrinas a largo plazo potencialmente devastadoras
asociadas con los actuales regímenes de tratamiento. Un área de
permanente investigación y enfoque es la dosis óptima y el
método de aplicación de la radioterapia. Tal como lo han
demostrado estudios de terapia adyuvante en niños, el control de
la enfermedad sin radioterapia no es factible en la mayoría de
los pacientes. Por lo tanto, se están evaluando nuevas
estrategias de tratamiento que combinan la quimioterapia con
dosis reducida o irradiación de campo limitado. Además, es
necesario definir con mayor precisión las combinaciones y las
dosis óptimas de quimioterapia. Hay estudios en curso para
evaluar la factibilidad de la quimioterapia de dosis elevada
después de la radiación neuroaxial. Por último, los estudios
prospectivos actualmente en curso y futuros que evalúan las
características biológicas del tumor servirán como instrumento
para definir con mayor precisión las categorías de riesgo del
tratamiento. Le meta última es desarrollar estrategias de
tratamiento basadas en el riesgo que incorporen combinaciones
apropiadas de quimioterapia con irradiación para maximizar la
tasa de cursa para todos los pacientes, reduciendo a la vez las
secuelas a largo plazo derivadas de la terapia.
Dr. Massimiliano De Bortoli, Doctor en Medicina, es asociado
postdoctorado del
Centro de
Cáncer del Hospital de Niños de Texas. El Dr. Bortoli es
hematólogo/oncólogo pediátrico que se formó en la Universidad de
Padua, Italia. Sus áreas de interés en la investigación incluyen
el análisis genómico, las vías de señalización intracelular y la
regulación del crecimiento de los tumores sólidos pediátricos.
Dr. Murali M. Chintagumpala, Doctor en Medicina, es director
clínico del
Programa de tumor cerebral del Centro de Cáncer del Hospital de
Niños de Texas y profesor adjunto de pediatría en la
Facultad de Medicina de Baylor (Baylor College of Medicine). Es
investigador principal de un estudio multiinstitucional para el
tratamiento de los meduloblastomas en el Centro de Cáncer.
Dr. John Y. H. Kim, Doctor en Medicina, Doctor en Física, es
oncólogo/hematólogo pediátrico y miembro del Programa de tumor
cerebral del Centro de Cáncer del Hospital de Niños de Texas
(Texas Children’s Cancer Center's Brain Tumor Program) y
profesor adjunto de pediatría en la Facultad de Medicina de
Baylor (Baylor College of Medicine). La investigación
desarrollada por el Dr. Kim se concentra en el meduloblastoma
desde las perspectivas de la biología del tumor cerebral y de la
neurobiología del desarrollo. Su laboratorio investiga los
mecanismos que median la neurogénesis normal y también influyen
en la tumorigénesis. En su investigación aplica una amplia gama
de métodos que van desde la genómica, pasando por la genética
molecular, hasta los métodos bioquímicos y de biología celular.
A los Dres. Stacey Berg y Susan Blaney del Centro de Cáncer del
Hospital de Niños de Texas (Texas Children’s Cancer Center) y de
la Facultad de Medicina de Baylor (Baylor College of Medicine),
en cuyo estudio publicado se basó esta actualización.
Publicaciones de particular interés, en:
Chintagumpala M, Berg S, Blaney SM. (2001). Controversias del
tratamiento del meduloblastoma. Curr Opin Oncol. 13: 154-9.
Traducción:
http://world.altavista.com/ (Traducción de BabelFish: se
puede ingresar en el texto y traducirlo)
Educación, asesoramiento e
investigación para pacientes
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000768.htm
(Medline Plus Article, Biblioteca Nacional de Medicina de los
Estados Unidos (U.S. National Library of Medicine) e Instituto
Nacional de Salud (National Institutes of Health))
http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/childbrain/patient/
((PDQ® Article, Instituto Nacional del Cáncer de los Estados
Unidos (U.S. National Cancer Institute), Instituto Nacional de
Salud (National Institutes of Health))
http://www.abta.org/ (Asociación
Americana del Tumor Cerebral - The American Brain Tumor
Association)
http://www.cancer.org/ (Sociedad
Americana del Cáncer - The American Cancer Society)
http://www.childhoodbraintumor.org (Fundación del Tumor
Cerebral Infantil - The Childhood Brain Tumor Foundation)
http://www.cbtf.org/ (Fundación
del Tumor Cerebral Infantil - The Children’s Brain Tumor
Foundation)
http://www.pbtfus.org/ (Fundación del Tumor Cerebral
Pediátrico de los Estados Unidos - The Pediatric Brain Tumor
Foundation of the U.S.)
http://www.tbts.org/ (Sociedad del Tumor Cerebral - The
Brain Tumor Society)
Información clínica para prestadores de atención médica
http://www.childrensoncologygroup.org/ (Grupo de Oncología
Infantil - Children’s Oncology Group)
http://www.cancer.gov/clinical_trials/ (Motor de búsqueda de
ensayos clínicos, Instituto Nacional del Cáncer de los Estados
Unidos (U.S. National Cancer Institute), Instituto Nacional de
Salud (National Institutes of Health))
http://www.soc-neuro-onc.org/ (Sociedad de Neurooncología -
Society for Neuro-Oncology)
http://www.siop.nl/ (Société Internationale d’Oncologie
Pédiatrique)
http://www.survivorshipguidelines.org/ (Pautas Clínicas para
la Atención de Sobrevivientes a Largo Plazo - Clinical
Guidelines for Long-term Survivor Care)
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