En este número

El rincón del Director - David Poplack, Doctor en Medicina

Genética Molecular de la Leucemia Linfoblástica Aguda - Karen Rabin y Judith Margolin, Doctoras en Medicina

Dra.Terzah Horton

Si bien los porcentajes de curación en niños con leucemia recientemente diagnosticada son del 75 al 85 por ciento, el pronóstico para niños con leucemia recurrente es reservado, a pesar de la quimioterapia agresiva y del transplante de células madre. Es necesario desarrollar nuevos métodos para estos niños. Recientemente se han aprobado tres nuevos agentes para pacientes con leucemia pediátrica recurrente y se están desarrollando otros varios agentes que parecen prometer ayuda para mejorar el resultado en pacientes con enfermedad de alto riesgo o con enfermedad recurrente. Los nuevos agentes aprobados incluyen dos nuevos medicamentos citotóxicos, clofarabina y nelarabina, que son eficaces en pacientes con enfermedad recurrente, al igual que la inmunotoxina gemtuzumab (Mylotarg). Estos nuevos medicamentos han recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (Food and Drug Administration -  FDA) para su uso en leucemia y se están asimilando a los regímenes de tratamiento existentes para pacientes que padecen leucemia pediátrica.

Clofarabina
La clofarabina análoga nucleósida está relacionada estructuralmente con la fludarabina y con la cladribina. La clofarabina altera el metabolismo nucleótido: 1) inhibiendo la incorporación de nucleósidos al ADN, 2) evitando el reciclado del pool de nucleótidos inhibiendo la encima reductasa ribonucleótida (RnR) y 3) alterando la integridad mitocondrial, lo que resulta en la liberación de proteínas que disparan apoptosis. Este último mecanismo puede ser el responsable de la mayor eficacia de la clofarabina en pacientes que anteriormente fueron tratados con otros análogos nucleósidos como la citarabina.

La clofarabina se ha estudiado como agente único en estudios bifásicos en los Estados Unidos.^1,2 Un ensayo realizado en 61 pacientes pediátricos con LLA recidiva presentaron un porcentaje de respuesta general del 30 por ciento (siete pacientes tuvieron respuesta completa, cinco pacientes tuvieron CR sin recuperación de plaquetas (Crp) y seis tuvieron respuestas parciales). El otro ensayo es un ensayo permanente de dos fases en LMA que actualmente tiene un porcentaje de respuesta del 26 por ciento.² Las toxicidades han incluido mielosupresión, náuseas y vómitos, fiebre, rash cutáneo, síndrome de pies y manos y aumentos transitorios de las transaminasas hepáticas.² Este medicamento es considerado un posible “puente para el transplante”, ya que la mitad de los pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) y con leucemia linfoblástica aguda (LLA) que respondieron podían recibir un transplante de células madre.

La clofarabina está siendo probada en combinación con otros agentes citotóxicos. Un reciente estudio Fase 1-2 demostró que la clofarabina podría combinarse de manera segura con la citarabina en adultos.³ Este pequeño estudio demostró que la combinación de clofarabina/citarabina tuvo una respuesta del 38 por ciento en 32 adultos con leucemia recidiva.³ Actualmente se continúan realizando estudios de la combinación de clofarabina/citarabina en niños en el Grupo de Oncología Infantil (Children’s Oncology Group - COG).

Nelarabina
La nelarabina (compuesto 506U78, Arranon) es un análogo nucleósido que ha recibido la aprobación de la FDA para el tratamiento de leucemia de células T y de linfoma linfoblástico recidivos en adultos y en niños. La nelarabina es un promedicamento del Ara-G, que es fosforilado en el ara-GTP e incorporado al ADN, provocando la apoptosis. La nelarabina es selectivamente tóxica para las células T, porque estas células eliminan lentamente ara-GTP. Los ensayos con nelarabina han incluido dos ensayos clínicos de fase 2 en pacientes con enfermedades de los linfocitos T. Un estudio incluyó 106 pacientes pediátricos evaluables con LLA de células T recidiva.⁴ El porcentaje de respuesta fue del 55 por ciento en aquellos pacientes que tenían primer recidiva de médula ósea y del 27 por ciento en pacientes con una segunda o ulterior recidiva. Un estudio de fase 2 realizado en adultos tuvo un porcentaje de respuesta del 23 por ciento (revisado en 5). La neurotoxicidad fue común e incluyó dolor de cabeza (17 por ciento) y neuropatía periférica (12 por ciento). Otros efectos secundarios han incluido mielosupresión, aumento de las transaminasas e hiperbilirrubinemia.⁴

Gemtuzumab
Otro agente que cuenta con la aprobación de la FDA para el tratamiento de la LMA recidiva es la inmunotoxina de ozogamicina-gemtuzumab (Mylotarg). Este agente es un anticuerpo anti CD33 monoclonal humanizado ligado a la toxina calicheamicina. Las células de la LMA internalizan el agente y la calicheamicina se fija al surco menor del ADN, resultando en quiebres de ADN de hebra doble y en la inducción de apoptosis.

Gemtuzumab fue probado en 29 niños en un estudio pediátrico de fase 1 y demostró tener un porcentaje de respuesta del 28 por ciento (4 CR, 4 CRp).⁶ Las toxicidades de grado 3 y 4 incluyeron mielosupresión (100 por ciento), hiperbilirrubinemia (7 por ciento), aumento de las transaminasas hepáticas (21 por ciento) y sepsis (24 por ciento). Es importante destacar que, de los 13 pacientes que se sometieron al transplante de células madre poco tiempo después del tratamiento, 6 de 13 (el 40 por ciento) desarrollaron enfermedad vasooclusiva severa.⁶ Otros ensayos clínicos pediátricos retrospectivos con gemtuzumab han arrojado porcentajes de respuesta y toxicidades similares.^7,8

Gemtuzumab se ha probado en combinación con una variedad de agentes citotóxicos en adultos con LMA.⁹ En general, la dosis completa de gemtuzumab ha tenido como resultado mielosupresión y hepatotoxicidad prolongada. Dos ensayos pediátricos de fase 3 que se están realizando en los Estados Unidos están probando gemtuzumab en pacientes con LMA recientemente diagnosticada. Un estudio prueba gemtuzumab como agente único para establecer la enfermedad residual mínima y un segundo estudio del Grupo de Oncología Infantil está probando gemtuzumab como adyuvante de la quimioterapia convencional.

Perspectivas futuras
Los agentes blanco están diseñados para interferir con vías moleculares específicas que son importantes para mantener el fenotipo celular maligno. En un futuro cercano, se espera que las terapias blanco ayuden a mejorar los porcentajes de respuesta, particularmente en pacientes con leucemia de alto riesgo. La supervivencia general en niños con leucemia, por ejemplo, es sólo del 40 al 50 por ciento, a pesar de la quimioterapia agresiva utilizada.¹⁰

La LLA infantil tiene un perfil único de expresión genética y se caracteriza por el reordenamiento del gen MLL en t(4;11) y por la expresión elevada del gen FLT-3 que codifica un receptor de tirosina quinasa. La proteína del gen Flt-3 a menudo contiene mutaciones activantes en la LLA infantil y en la LMA infantil. La mutación de duplicación interna en tándem (DIT) del gen Flt-3 se detecta en el 15 por ciento de los pacientes con LMA y está asociada con malos resultados (revisado en 11). Se están desarrollando varios inhibidores del gen Flt-3.

Resumen
Varios agentes nuevos prometen mucho para mejorar la supervivencia de los pacientes pediátricos, particularmente en las poblaciones de pacientes de alto riesgo con enfermedad recurrente. Si bien se aplican en la infancia, las terapias moleculares blanco pueden mejorar sustancialmente la eficacia en el futuro y tienen la ventaja de no superponerse y con frecuencia tienen toxicidades adicionales mínimas. Por último, estos nuevos agentes ayudarán a mejorar la supervivencia libre de eventos a la vez que disminuirán los efectos secundarios que son una consecuencia inevitable de la quimioterapia estándar de hoy al utilizar medicamentos citotóxicos.

Acerca de las autoras
Terzah M. Horton, Doctora en Medicina y Física; Stacey L. Berg, Doctora en Medicina son oncólogas y hematólogas pediátricas del Centro de Cáncer del Texas Children's.

El estudio de la Dra. Horton se concentra en los cambios moleculares en los genes y en las proteínas del ciclo celular que pueden provocar leucemias y linfomas. Su objetivo es identificar defectos moleculares que contribuyen a la leucemia y al linfoma. La Dra. Horton es profesora adjunta de pediatría en el Baylor College of Medicine.

La principal área de interés de la Dra. Berg es la farmacología y la terapéutica experimental, con especial énfasis en el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer infantil. También está muy interesada en el diseño de ensayos clínicos y en ética biomédica. La Doctora Berg es profesora adjunta de pediatría del Baylor.

Referencias
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2. Faderl, S., Gandhi, V., Keating, M. J., Jeha, S., Plunkett, W. y Kantarjian, H. M. La función de la clofarabina en las enfermedades hematológicas y sólidas: desarrollo de un análogo nucleósido de nueva generación (The role of clofarabine in hematologic and solid malignancies--development of a next-generation nucleoside analog). Cancer, 103: 1985-1995, 2005.

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