En este número

El rincón del Director - David Poplack, Doctor en Medicina

Genética Molecular de la Leucemia Linfoblástica Aguda - Karen Rabin y Judith Margolin, Doctoras en Medicina

Leucemia linfoblástica aguda en niños:
Avances de los últimos años
- ZoAnn Dreyer, Doctora en Medicina

Dra. ZoAnn Dreyer

La enfermedad en el primer año de vida es un evento biológicamente intrigante. La leucemia linfoblástica aguda (LLA) infantil representa sólo el 4 por ciento de la LLA infantil, y tiene una incidencia anual de 20 por cada 1 millón de niños en riesgo y un leve predominio en las niñas.^{(1-4, 5)} La incidencia de la LLA es casi el doble que la de la leucemia no linfoide aguda durante el primer año de vida.^(6,7). La LLA en la infancia difiere significativamente de la LLA en niños más grandes no sólo en su forma de aparición sino también en los factores de pronóstico, en la respuesta a la terapia y en el resultado.

La LLA en niños presenta un desafío terapéutico y representa una forma de LLA que ha sido mucho más difícil de tratar y de curar que en cualquier otro grupo etario. La supervivencia libre de eventos (SLE) en los niños más grandes que padecen LLA se acerca a un porcentaje de entre el 70 y el 75 por ciento, mientras que la SLE a la LLA infantil publicada es de cinco años y está entre el 17 y el 43 por ciento. A principios de la década de 1980, la mayoría de los niños eran tratados con los protocolos de LLA pediátrica de más alto riesgo y más intensivos con resultados devastadores caracterizados por el control de la enfermedad a corto plazo, la recidiva temprana y una SLE de cinco años de aproximadamente el 20 por ciento (8-10) de los casos. Posteriormente, muchos grupos desarrollaron terapia intensiva específica para niños con alguna mejora reflejada en un aumento de la SLE promedio a un porcentaje de entre el 30 y el 45 por ciento.^{(1, 11-15)}

En la LLA infantil, la primera remisión se logra fácilmente, los porcentajes de remisión completa están entre el 94 y el 95 por ciento, y son iguales en niños mayores. La causa más común de la falla del tratamiento es la recidiva en médula seguida, con mucho menor frecuencia, de falla del sistema nervioso central (SNC) y de falla testicular. En un estudio de la literatura hecho por Pieters, 318 de 593 pacientes fallaron, reflejando un porcentaje de recidiva del 54 por ciento.⁽¹⁶⁾ El ochenta por ciento de las fallas fueron en médula ósea, el 30 por ciento, en el SNC y el 8 por ciento, falla  testicular. La recidiva combinada representó el 19 por ciento de la recidiva total observada con un 14 por ciento de recidiva combinada en médula ósea y SNC. El tiempo transcurrido hasta la recidiva fue breve en todos los estudios: dos tercios de las recidivas se produjeron dentro de los 6 a 12 meses después del diagnóstico inicial.^{(1, 9, 11)}

La LLA infantil se caracteriza por hiperleucocitosis y organomegalia extrema. La evidencia de síndrome de lisis tumoral con hiperuricemia y compromiso renal son complicaciones mucho más comunes en la presentación en niños en comparación con los niños más grandes que padecen LLA. Los recuentos de linfocitos (RL) que se presentan son mayores a 50.000 x109 /l en dos tercios de los niños y mayores a 100.000 x 109/1 en más de la mitad de ellos.⁽¹⁶⁾ En niños muy pequeños, se pueden ver RL mayores a 1.000.000x 109/1.

Históricamente, los factores de riesgo asociados con un pronóstico peor en LLA infantil se presentan interrelacionados e incluyen la falta de CD10 ^{(1, 10, 11, 16, 17)}, evidencia del reordenamiento del gen MLL asociados con varias translocaciones que afectan el cromosoma 11q23 ^{(1, 11, 15, 18-23)}, co-expresión de antígenos mieloides ^(18,24), mayores recuentos de linfocitos (mayores a 50.000-100.000 x109 /l) ^{(1, 10-12, 25, 26)}, organomegalia ⁽¹¹⁾ y edad más temprana de aparición de la enfermedad (menos de tres a seis meses de edad).^{(1, 10-12, 18)} En general, el 90 por ciento de los niños que padecen LLA negativa en el gen CD 10 tienen reordenamiento del gen MLL; el 80 por ciento de los niños que tienen el gen MLL en la línea germinal tienen afectado el gen CD10 y por lo menos dos tercios de los niños que tienen reordenamientos del gen MLL tienen menos de seis meses de edad.^{(19, 20)} A diferencia de lo que sucede en los niños mayores, el género no es un factor de pronóstico en la LLA infantil.^{(1, 10, 12, 16, 20)}

En una revisión de los estudios más importantes sobre LLA infantil publicados hasta la fecha ^{(1, 9-16)}, los rangos de supervivencia libre de eventos fueron los siguientes, ordenados por factor de riesgo:

En el Ensayo Europeo sobre Leucemia Infantil, Interfant 99, el análisis preliminar demostró que la SLE a dos años en un grupo pequeño de pacientes con buena respuesta a la prednisona que no tenían reordenamiento del gen MLL superó el 80 por ciento (comunicación personal, R. Pieters).

Sigue siendo difícil comparar el protocolo de resultados con el protocolo y, por lo tanto, la elección de la estrategia de tratamiento óptima para niños sigue siendo un desafío. La reproducibilidad de los resultados observados en una población con una pequeña muestra puede ser bastante difícil utilizando una terapia similar en una gran población de pacientes. Recientemente se han llevado a cabo varios ensayos más grandes de terapia en un solo brazo (estudio del Grupo de Cáncer del Texas Children’s CCG-1953; estudio del Grupo de Oncología Pediátrica POG 9407; Interfant –99) con resultados que estarán disponibles pronto.

En el grupo más grande informado a la fecha formado por niños que recibieron el mismo tratamiento, los estudios del grupo del Texas Children’s Cancer Center CCG 107 y 1883 registraron 99 y 135 niños, respectivamente, con un porcentaje de entre el 33 y el 39 por ciento de SLE a cuatro años.⁽¹¹⁾ Estos estudios del CCG confirmaron que la irradiación craneana para el tratamiento del SNC o para la profilaxis no era necesaria a la luz de la terapia sistémica intensificada, incluyendo HDAC, CTX, L-asparaginasa intensificada, HDM y terapia intratecal con metotrexato y araC.

En una publicación más reciente de resultados sobre un protocolo de un grupo de colaboración, los japoneses informaron la SLE en 55 niños registrados en dos ensayos diferentes entre 1995-1998.⁽¹⁵⁾ Hubo una SLE en el 34 por ciento de los casos, aunque sólo el 20 por ciento se registró en niños menores de 6 meses de edad al momento del diagnóstico. En el caso de los pacientes que tenían enfermedad del SNC al momento del diagnóstico, la SLE fue particularmente desalentadora, sólo un 10 por ciento.

Dos pilotos norteamericanos recientemente llevados a cabo en forma concurrente, CCG-1953 y POG 9407, compartieron una inducción idéntica de tres semanas seguida inmediatamente por la intensificación de la inducción con dos semanas de HDM (4 gm/m2/dosis) y un ciclo de cinco días de ciclofosfamida y etoposida. Esta intensificación fue diseñada para tratar el patrón de recidiva temprana típica de la LLA infantil. La reinducción siguió a la intensificación de la inducción. Después de completar la reinducción, los niños del piloto del CCG que tenían reordenamientos del gen MLL fueron sometidos a transplante de células madre (TCM) con donantes relacionados compatibles (DRC) o con donantes no relacionados compatibles (DRC) mientras que la TCM se ofreció como opción en el piloto del POG. La terapia posterior a la inducción fue diferente en los niños del CCG, que recibieron cuatro cursos de VHMTX con 33,6 gm/m2/dosis y aproximadamente dos años de terapia de mantenimiento. En el POG 9407, después de la reinducción se realizó la consolidación similar a la intensificación de la inducción con un ciclo adicional de HDAC. La terapia de mantenimiento fue de corta duración, sólo de la semana 18 a la 46.

En el CCG-1953, en orden de importancia, la negatividad del gen CD 10, la edad menor a seis meses y el reordenamiento del gen MLL, todos tuvieron un efecto negativo sobre el pronóstico.⁽²⁷⁾ En el POG 9407, el factor de pronóstico de mayor relevancia para el resultado fue la edad menor a 90 días al momento de la aparición de la enfermedad, en cuyo caso la SLE fue del 17 por ciento: típica en la mayoría de los estudios previos realizados en niños. En los niños que tenían más de 90 días al momento del pronóstico, que presentaban RL (mayor o menor a 300.000 x10 9 /l) y la presencia o ausencia de un reordenamiento del gen MLL dentro de los blastos, hubo un impacto mucho menor en la SLE que en los estudios anteriores: 52 por ciento versus 56 por ciento de RL y 52 por ciento versus 65 por ciento de estado del gen MLL, respectivamente. La recidiva temprana a menos de seis a nueve meses después del diagnóstico fue casi eliminada con esta terapia, incorporando la intensificación temprana. La extensión del período de mantenimiento en el ensayo del CCG no ofreció una ventaja en cuanto a la SLE para los niños con reordenamiento del gen MLL ni para los niños con el gen MLL en la línea germinal, si se los compara con la terapia más breve del POG 9407 (Dreyer, manuscrito en curso).

Sin embargo, ambos estudios se asociaron con elevados porcentajes de muertes por toxicidad relacionadas con infecciones bacterianas, virales y fúngicas, particularmente durante la inducción a base de dexametaasona. Casi dos tercios de los eventos en ambos estudios fueron muertes por toxicidad. En el estudio sobre LLA Infantil del Grupo de Oncología del Texas Children’s recientemente cerrado (COG - P9407), el cambio del esteroide utilizado en la inducción de la dexametasona a la prednisona fue el único cambio en la terapia respecto del piloto original del POG, y dio como resultado una importante reducción de las muertes por toxicidad, ofreciendo así una mejor oportunidad para evaluar el impacto de esta terapia intensificada más breve sobre el resultado.

La función del TCM en la primera remisión (CR-1) en niños es controvertida.^{(14, 28-34)} La evaluación crítica de los resultados con TCM versus la quimioterapia sistémica agresiva en la primera remisión (CR-1) depende de comparar las características de la población infantil, incluyendo edad, RL, la presencia de reordenamiento del gen MLL,  la presencia de enfermedad extramedular, el origen del donante, el régimen de preparación y el estado de la enfermedad al momento del transplante.

La eficacia del transplante para los niños con reordenamiento del gen MLL (CCG 1953 / POG 9407) y para los pacientes que tienen baja respuesta a la prednisona (Interfant 99) está siendo sometida a evaluación en todo el mundo. Después de completar una terapia previa idéntica en los pilotos simultáneos CCG/POG, 48 niños fueron sometidos a TCM en CR1: el estudio más grande de TCM realizado en niños en CR1. Los resultados preliminares de este estudio en colaboración realizado entre el CCG y el POG demostraron que, en comparación con el control, niños con reordenamiento del gen MLL que recibieron solamente quimioterapia, no hubo ventaja para el TCM por sobre la quimioterapia intensificada aplicada en el protocolo (comunicación personal, manuscrito en preparación, P. Dinndorf).

Se anticipa que los niños que se han curado tendrán una vida normal. Por este motivo, esta población presenta desafíos únicos para el oncólogo pediátrico. Para llevar una vida normal, físicamente saludable y psicológicamente sana, es crítico que los niños que son sobrevivientes sean seguidos de cerca para observar los efectos tardíos de la terapia. Inherente a este desafío es la necesidad de trabajar para diseñar terapias que sean exitosas y que a la vez eviten la exposición a terapias tóxicas que, sabemos, presentan los mayores riesgos, tales como antraciclinan y terapia de radiación en exceso.

Si bien todos los órganos de los niños, que presentan un rápido crecimiento y desarrollo, tienen un riesgo potencial derivado de la terapia con dosis elevadas, que incluye  posibles cardiotoxinas (antraciclinas), toxinas renales y hepatotoxinas (metotrexato, ciclofosfamida, ifosfamida), toxinas pulmonares (irradiación de todo el cuerpo) y neurotoxinas (vincristina, metotrexato en dosis elevadas, AraC en dosis elevadas, quimioterapia intratecal y radiación cranial / TBI), los efectos tardíos más fuertes y severos se asocian con la terapia de radiación aplicada en el cerebro en desarrollo. Sobre la base de estos efectos tardíos debilitantes, el POG y el CCG lideraron el camino para la eliminación de la radiación cranial en la LLA infantil, a pesar de las altas tasas de incidencia de enfermedad del SNC al momento del diagnóstico, que promedian el 25 por ciento.

La mejora continua de la SLE en la LLA infantil depende del mejor uso de las terapias existentes, así como del desarrollo de terapias blanco dirigidas a las características únicas presentes en los blastos de niños con LLA. La maximización de los agentes convencionales a través de dosis de base farmacológica evitará la toxicidad durante el tratamiento y la toxicidad adversa.

Los esfuerzos agresivos para pilotear agentes nuevos orientados a los blastos infantiles tal vez tendrán uno de los roles más significativos en el tratamiento exitoso de la LLA infantil. La identificación de las características de pronóstico que tienen mayor impacto sobre los resultados permitirá el desarrollo de la terapia basada en el riesgo. El estudio sucesor sobre LLA infantil del Grupo de Oncología del Texas Children’s partirá de la base del P9407 utilizando terapia a base de riesgo, incluido un nuevo inhibidor del FLT-3 en forma randomizada.

Al igual que en los niños más grandes que padecen LLA, la capacidad para completar ensayos randomizados en un período de tiempo razonable con un poder estadístico adecuado es clave. Si bien se han visto limitados por la cantidad de pacientes disponibles en el pasado, los ensayos internacionales en colaboración pueden permitir realizar grandes estudios randomizados en el futuro.

Acerca del autor
ZoAnn Dreyer, Doctora en Medicina es profesora adjunta de pediatría en el Baylor College of Medicine y directora médica del Programa de Sobrevivientes de Largo Plazo en el Texas Children’s Cancer Center. La Dra. Dreyer también es mundialmente reconocida por su experiencia en el tratamiento de la leucemia linfoide aguda en niños. Fue la investigadora principal (IP) del protocolo 9407 del Grupo de Oncología Pediátrica (POG, según sus siglas en inglés) para niños con LLA y actualmente es IP del protocolo P9407 del Grupo de Oncología del Texas Children’s Cancer Center utilizado a nivel nacional para tratar la LLA infantil.

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