En este número:

Editorial - Dr. David G. Poplack - Doctor en Medicina

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST*)
por el Dr. Alberto Pappo

Cómo hacer que el sistema inmune luche contra el neuroblastoma
por el Dr. Doug Myers y el Dr. Malcolm Brenner, Doctor en Física

Capacitación en subespecialidad de oncología y hematología pediátrica en los Estados Unidos
por la Dra. Lindsay B. Kilburn y el Dr. C. Philip Steuber

Temas regulatorios y éticos en el tratamiento en niños
por Bambi Grilley, Farmacéutica Matriculada, Profesional de Investigación Clínica Certificada (CCRP*), Coordinadora de Investigación Clínica Certificada (CCRC*), Profesional de Seguros Autorizada (CIP*),
la Dra. Stacey Bergy Cynthia Boudreaux, Master en Educación, Profesional de Investigación Clínica Certificada

* Por sus siglas en ingles

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST) por el Dr. Alberto Pappo		Dr.Alberto Pappo

Figura 1

Los tumores del estromal gastrointestinal (GIST*) son los tumores mesenquimales más comunes del tracto gastrointestinal en adultos. La mayoría de estos tumores se caracterizan por inmunotinción positiva para KIT (CD 117) (Figura 1) y por mutaciones de los genes KIT o PDGFR (Figura 2).^1,2 Se presume que estos tumores surgen de una célula precursora que da origen a las células intersticiales de Cajal, que normalmente regulan la motilidad intestinal y la función nerviosa autonómica. En el pasado, estos tumores eran clasificados erróneamente como leiomioma, leiomioblastoma o leiomiosarcoma.

Epidemiología
La incidencia anual ajustada por edad estimada del GIST reportada por SEER fue de 6,8 por millón.³ La mayoría de los informes sugieren que cada año se diagnostican por lo menos 3000 casos de GIST en los Estados Unidos de los cuales entre el 20 y el 30 por ciento son malignos. La mayoría de los GIST afectan a los adultos de aproximadamente 60 años de edad sin que haya una predilección específica por uno de los sexos y la mayoría aparece en el estómago (50 por ciento) (Figura 3) o en el intestino delgado (25 por ciento).⁴

Presentación clínica

Figura 2 (De Heinrich M. ASCO 2005)

Los pacientes con GIST presentan muy frecuentemente sangrado gastrointestinal.² Otros síntomas que se presentan incluyen una masa abdominal palpable, obstrucción intestinal y abdomen agudo. Los GIST también se pueden encontrar incidentalmente en el momento de realizar una cirugía por problemas no relacionados o durante una endoscopía o autopsia. Aproximadamente en el 5 por ciento de los casos, los GIST se asocian con uno de tres síndromes hereditarios que incluyen la tríada de Carney (GIST gástrico, paraganglioma, condroma pulmonar), neurofibromatosis tipo 1 y GIST familiar.^2,5,6

Patología
La mayoría de los GIST tienen uno de tres patrones histológicos formados por células eje (el más común), células epitelioides, o una combinación de ambos. Aproximadamente el 95 por ciento de los GIST dan tinción positiva para KIT (CD117), y más comúnmente están distribuidos en el citoplasma.

Diagnóstico

Figura 3

En el caso ideal, un equipo multidisciplinario con experiencia en sarcomas debe atender a pacientes con GIST. El trabajo de diagnóstico debe incluir una historia y un examen físico detallados y una tomografía computada de tórax, abdomen y pelvis. En ciertos casos se debe realizar una endoscopía y los estudios de laboratorio de base deben incluir un recuento completo de sangre y pruebas de función hepática. Se debe hacer una consulta quirúrgica para evaluar la posibilidad de efectuar la resección del tumor.

Factores de pronóstico
Las dos características de pronóstico más importantes de un tumor primario son su tamaño y su índice mitótico. Los GIST de 2 cm. o menos pueden considerarse esencialmente benignos, pero las lesiones de más de 2 cm. presentan riesgo de recurrencia.⁷

Mutaciones KIT y PDGFR
Aproximadamente el 80 por ciento de los GIST tienen mutaciones activantes de KIT que más comúnmente comprometen el dominio de la yuxtamembrana codificado por exon 11 (Figura 2).¹ Aproximadamente el 5 por ciento de los GIST tienen mutaciones activantes de PDGFRA  (Figura 2).⁸ Sólo alrededor del 10 por ciento de los GIST en adultos estadounidenses dan negativo para mutaciones de los genes KIT y PDGFRA y a menudo se los denomina GIST "de tipo salvaje". El genotipo kinasa predice la respuesta a la terapia con imatinib en pacientes cuyos tumores tienen una mutación del gen exon 11 con mejores resultados que aquellos que tienen mutaciones del gen exon 9 o que aquellos que no tienen mutaciones.^9,10

Tratamiento
La cirugía es el pilar de la terapia para pacientes con GIST, siempre que el tumor esté localizado y se considere extraíble. En el caso de pacientes con GIST no extraíble o metastásico, las tasas de respuesta a los regímenes de quimioterapia estándar son bajas.¹¹ En el caso de los pacientes que tienen GIST no extraíble o metastásico, el Imatinib (GLEEVEC) ofrece beneficios clínicos (definidos como enfermedad estable y respuestas parciales y completas) en más del 80 por ciento de los pacientes.^12,13 En el caso de los pacientes que no toleran o no resisten el imatinib, se ha probado que la administración de sunitinib es beneficiosa y definitivamente debe ser tenida en cuenta.¹⁴

GIST pediátrico
El GIST pediátrico es extremadamente raro pero no hay estimaciones precisas de la cantidad de niños y adolescentes a quienes se les diagnostica esta enfermedad. Estudios realizados por instituciones individuales y estudios limitados sugieren que el GIST en niños es biológicamente diferente del GIST en adultos y, por lo tanto, las estrategias terapéuticas utilizadas en adultos pueden no ser aplicables en niños.^15-18; El GIST pediátrico se caracteriza por una preponderancia de casos en niñas, principalmente se presenta en el estómago, a menudo es epitelioide o de morfología mixta, tiene mayor tasa de metástasis en nódulos linfáticos y tiende a ser multifocal.¹⁵ La mayoría de los GIST pediátricos no tienen mutaciones de KIT ni de PDGFR y los pocos pacientes pediátricos que han sido tratados con imatinib no han respondido favorablemente a este medicamento.¹⁵ Sin embargo, el sunitinib ha sido utilizado con éxito en tres pacientes pediátricos que eran resistentes al imatinib.¹⁹ Estos hallazgos sugieren que los pacientes pediátricos con GIST deben ser atendidos en centros especializados y que es necesario realizar más investigaciones para definir mejor la histología natural, la biología y las mejores terapias para esta enfermedad en niños. El centro de GIST del Texas Children’s Hospital tiene vasta experiencia en el tratamiento y el diagnóstico del GIST y cuenta con un equipo multidisciplinario altamente competente formado por oncólogos pediatras, trabajadores sociales, psicólogos, radiólogos (con acceso a tomografía computada, resonancia magnética y tomografía de emisión de positrones - PET), radioterapeutas (incluyendo terapia de radiación con intensidad modulada - IMRT y haz de protones) y cirujanos. Además, contamos con un programa activo de oncología molecular, biología celular y programa terapéutico del desarrollo que pueden ayudar a acelerar y a facilitar la traducción de los hallazgos básicos de laboratorio en hallazgos clínicos.

Acerca del autor
El Dr. Alberto Pappo es profesor de pediatría en el Baylor College
of Medicine y jefe del Programa de Tumores Solidos en el Texas Children’s Cancer Center. El Dr. Pappo preside la iniciativa de tumores raros del Children’s Oncology Group (COG) y es miembro del comité de sarcoma de tejido blando del COG. Entre sus intereses clínicos y de investigación se cuentan los sarcomas de tejido blando y de hueso, los tumores raros, el melanoma y el GIST.

Referencias

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2. Miettinen M LJ. Tumores del estroma gastrointestinal. Estudio de morfología, patología molecular, pronóstico y diagnóstico diferencial. Arch Pathol Lab Med 2006;130:1466-1478.
3. Tran T, Davila JA, El-Serag HB. La epidemiología de los tumores malignos del estroma gastrointestinal: un análisis de 1458 casos desde 1992 hasta 2000. Am J Gastroenterol 2005;100(1):162-8.
4. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Tratamiento de tumores malignos del estroma gastrointestinal  Lancet Oncol 2002;3(11):655-64.
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7. Miettinen M, Lasota J. Tumores del estroma gastrointestinal: estudio de morfología, patología molecular, pronóstico y diagnóstico diferencial. Arch Pathol Lab Med 2006;130(10):1466-78.
8. Corless CL, Schroeder A, Griffith D, et al. Mutaciones del gen PDGFRA en tumores del estroma gastrointestinal: frecuencia, espectro y sensibilidad in vitro al imatinib. J Clin Oncol 2005;23(23):5357-64.
9. Heinrich MC, Corless CL, Demetri GD, et al. Mutaciones en el dominio kinasa y respuesta al imatinib en pacientes con tumor del estroma gastrointestinal metastático. J Clin Oncol 2003;21(23):4342-9.
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