En este número

Rincón del Director por el Dr. David G. Poplack

Nuevas terapias en cáncer pediátrico
por Stacey Berg, Doctora en Medicina

Ependimoma: Revisión
por Patricia Baxter, Doctora en Medicina, y Murali Chintagumpala, Doctor en Medicina

Tumores malignos relacionados con VIH
por Parth Mehta, Doctor en Medicina, y Brigitta U. Mueller, Doctora en Medicina

Carcinoma nasofaríngeo
por Chrystal U. Louis, Doctora en Medicina, Maestría en Salud Pública, Helen E. Heslop, Doctora en Medicina, y Stephen Gottschalk, Doctor en Medicina
 

Malignidades relacionadas con VIH por Parth Mehta, Doctor en Medicina y Brigitta U. Mueller, Doctora en Medicina
	Dr. Parth Mehta		Dra. Brigitta U. Mueller

La infección con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) es actualmente el mayor flagelo que enfrenta el hombre en todo el mundo. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 39,5 millones de personas vivían con la infección del VIH en todo el mundo en 2006.1 Las morbideces asociadas son numerosas y, en la extensa lista, hay varias malignidades denominadas Malignidades relacionadas con VIH. Este artículo cubrirá la epidemiología de las Malignidades relacionadas con VIH en general y luego procederá a un análisis más profundo de las Malignidades relacionadas con VIH que se producen con alguna frecuencia en niños infectados con VIH. Esto incluirá una discusión sobre patogénesis, presentación clínica y una descripción general de su tratamiento.

Epidemiología
La publicación WHO/UNAIDS Global Update 2006 revela una asombrosa cifra de 650.000 nuevos casos de VIH/SIDA en niños en todo el mundo. Países tan pequeños como Botswana tienen 32.000 niños menores de 15 años afectados.² La incidencia de los tumores malignos en niños con infección de VIH se ha estimado en el rango de 66 por cada 100.000 en los Estados Unidos hasta 418 por cada 100.000 en Italia por año.⁴ El informe CDC Surveillance Report de 1996 indicó que el 2 por ciento de 7629 casos en niños denunciados ante los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) con SIDA tenían cáncer como enfermedad que define el SIDA.⁵ Probablemente estas cifras subestimen la incidencia real, ya que sólo se informa la enfermedad que define inicialmente el SIDA. Si vemos esto en perspectiva, el valor (subestimado) del 2 por ciento de niños que padecen Malignidades relacionadas con VIH se traduce en aproximadamente 14.000 casos en niños por año.

La incidencia de las Malignidades relacionadas con VIH ha disminuido en Occidente considerablemente con el advenimiento de la Terapia anti-retroviral altamente activa (TAAA). Por ejemplo, la incidencia del Sarcoma de Kaposi (SK) se estimó en 2500 por cada 100.000 en los años 1990 a 1995 en pacientes con un recuento de CD4 de 0-94 células/mm3, mientras que la misma incidencia en la era del TAAA para la misma categoría de CD4 se estima en 500 por cada 100.000.⁶ Esta asombrosa reducción de la incidencia del SK es claramente uno de los resultados de la TAAA, un tratamiento que todavía es relativamente inaccesible para los niños de países en vías de desarrollo donde se presenta la abrumadora mayoría de los nuevos casos de todo el mundo.

Las dos Malignidades relacionadas con VIH son el SK y el Linfoma No Hodgkin (LNH). Su incidencia depende de los recuentos de CD4. En la era pre TAAA en los Estados Unidos, el SK se presentaba en 2500 y el LNH en 1500 casos cada 100.000 pacientes con una categoría de CD4 de 0-94 células/mm3, y disminuía a 500 casos por cada 100.000 pacientes con recuentos de CD4 de más de 500 células/mm3.⁶ La otra Malignidad relacionada con VIH importante es el cáncer cervical (200 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos).⁶ Una Malignidad relacionada con VIH que fue reconocida por primera vez a mediados de la década de 1990 es el leiomiosarcoma (LMS).⁷

En los últimos años, se ha producido un cambio con respecto al tratamiento de la Malignidad relacionada con VIH. Si bien anteriormente se lo consideraba un síntoma de infección por VIH en etapa terminal con mínima o ninguna posibilidad de cura (debido al compromiso concurrente de los demás órganos), ahora está claro que muchos de estos tumores malignos pueden ser tratados con un intento de cura, mientras se pueda controlar la infección por VIH. La recuperación de los recuentos de CD4 y una reducción de la carga viral siguen siendo los objetivos principales importantes en el tratamiento de un paciente que tiene una Malignidad relacionada con VIH.

Resumiendo, la incidencia de infección por VIH/SIDA en todo el mundo sigue siendo pasmosa y, por lo tanto, también la incidencia de las Malignidades relacionadas con VIH, si bien representa un pequeño porcentaje del total de los casos, continuará aumentando y es esencial comprender de manera apropiada estos tipos de cáncer, su patogénesis y la terapia que debe aplicarse.

Sarcoma de Kaposi
El sarcoma de Kaposi fue descrito por primera vez en 1872 por el médico húngaro Moritz Kaposi como una enfermedad de “hemangiosarcomas pigmentados idiopáticos múltiples” que afectan principalmente a los hombres mayores de 40 años de edad. En la era del VIH/SIDA, el SK se convirtió en el primer cáncer que define el SIDA, inicialmente descubierto en hombres que tienen relaciones sexuales con otros hombres. En los Estados Unidos, es la enfermedad que define el SIDA en menos del 1 por ciento de los niños menores de 13 años, y aumenta al 3 por ciento en la edad adolescente.[4] En áreas donde la prevalencia de la infección por VIH y por el virus del herpes humano 8 (VHH-8, ver a continuación) es mayor, estas cifras aumentan notablemente. Por ejemplo en Zambia, ¡el SK representa casi el 20 por ciento de todos los tipos de cáncer infantiles!^8,9

Patología y patogénesis
Histológicamente, el SK es una proliferación de células fusiformes rodeadas por reticulita y fibras de colágeno con vascularización.³ La patogénesis del SK ha sido relacionada con el VHH-8,³ y se ha demostrado que se presenta también en niños con SK.¹⁰ La patogénesis del SK depende mucho de la angiogénesis, ya que se ha demostrado la presencia del Factor de crecimiento endotelial vascular y su receptor Flt-1 en líneas de SK con SIDA. 11 citoquinas también participan en el SK, específicamente bFGF, IL-1, IL-6 y la oncostatina M, todas las cuales sostienen el crecimiento del SK^.12

Presentación clínica
Se ha descrito sarcoma de Kaposi en niños de hasta 6 meses de edad, si bien la edad media de presentación es 33 meses de edad en niños con infección por VIH adquirida por transmisión vertical.¹³ Se describen dos manifestaciones importantes: la forma cutánea (Figura 1) y la forma linfoadenopática. Las lesiones cutáneas son de color púrpura o marrón, parecidas a placas o nodulares, a menudo con edema secundario a la congestión venosa y pueden aparecer en cualquier parte de la piel o de la mucosa oral (Figura 2). La forma linfoadenopática puede comprometer áreas de los nodos linfáticos y se asocia con progresión rápida, especialmente cuando hay compromiso de los órganos. Las lesiones cutáneas deben diferenciarse de la angiomatosis bacilar, del angiosarcoma y de los hemangiomas.³ ASe recomienda realizar una biopsia de piel, especialmente si hay alguna incertidumbre al respecto. Siempre se indica una aspiración con aguja fina o una biopsia para evaluar el compromiso de los nodos linfáticos, ya que los pacientes con infección por VIH tienen mayor riesgo de coinfección con Mycobacterium tuberculae (Mtb) y ¡el compromiso de los nodos linfáticos puede representar en realidad tuberculosis extrapulmonar!

Tratamiento
La tasa de remisión del SK ha aumentado notablemente con el advenimiento de la TAAA. En la era pre TAAA, el 25 por ciento tenía una supervivencia de 5 años, mientras que en la era de la TAAA esto ha aumentado al 75 por ciento.14 La terapia local para lesiones cutáneas aisladas o mínimas a menudo resulta exitosa cuando se emplea escisión, crioterapia o sulfato de vincristina intralesional.³ La terapia sistémica está indicada cuando hay un gran compromiso cutáneo y SK linfoadenopático. Se han demostrado tasas de respuesta del 40 al 80 por ciento con doxorubicina liposómica, 20 mg/m2 cada 2 ó 3 semanas durante seis ciclos.¹⁵ Un estudio anterior comparó dactinomicina + vincristina versus ambas drogas más carboxamida de imidazol y demostró una tasa de cura del 94 por ciento con carboxamida de imidazol en comparación con un 55 por ciento de tasa de cura sin ella¹⁶ Se ha intentado utilizar otros varios agentes, que incluyen paclitaxel y ácido retinoico todo trans liposomal, pero sin mucho éxito. Sin embargo, se está explorando la terapia experimental con inhibidores de la angiogénesis y se espera que resulte prometedora, dado lo que se sabe acerca de la patogénesis del SK.

Linfomas
El espectro de tumores malignos linfoides del VIH va desde la enfermedad linfoproliferativa (ELP), como la neumonitis intersticial linfoide (NIL), hasta el LNH y el linfoma del SNC de grado elevado, así como la enfermedad de Hodgkin. El LNH es el Tumor maligno relacionado con VIH más común ^17,18 y generalmente se presenta como un linfoma de célula B de alto grado extra-nodal, si bien también pueden observarse tumores malignos de células T. Un estudio de Malawi demostró que más del 50 por ciento de los tipos de cáncer en niños con infección por VIH fueron linfomas.¹⁹

Patología y patogénesis
Los linfomas de células grandes (LCG) son más frecuentes en niños con infección por VIH: El 43 por ciento del LNH es de histología de células grandes en niños VIH positivos, en comparación con un 20 por ciento de la población pediátrica en general.⁷

Se han informado raros casos de líneas de células clonales con expresión de VIH, pero hay consenso respecto de que el VIH no es responsable directo de la transformación de las células B.²⁰ Sin embargo, el virus de Epstein-Barr (VEB) está implicado en el LNH y en la ELP con VIH, y se cree que las mutaciones en la proteína del VEB, LMP-1, tienen una función importante en la patogénesis.²¹ Además, la liberación de citoquinas secundaria a la infección por VIH es probablemente el mecanismo de desarrollo del linfoma, ya que la exposición prolongada a las citoquinas resulta en la proliferación linfoide con eventuales aberraciones cromosómicas que provocan un franco tumor maligno. Las citoquinas implicadas incluyen IL-6, IL-10, interferón- y FNT, entre otras.^22,23

Presentación clínica
La presentación del LNH y de la ELP asociados a VIH es tan variada como la que se observa en pacientes no infectados con VIH. El compromiso extra-nodal es frecuente e incluye el tracto GI, el hígado, los pulmones, el SNC, los huesos y la médula ósea.^24-26 Las señales y los síntomas de la enfermedad se relacionan con el órgano subyacente afectado y pueden incluir disnea, dolor pleurítico y tos en el tracto respiratorio, o dolor abdominal, ictericia y hepatomegalia en el hígado. Los síntomas sistémicos (B) de fiebre, transpiración nocturna y pérdida de peso son comunes y pueden dificultar la diferenciación entre un linfoma y una tuberculosis o una enfermedad sintomática por VIH.

Tratamiento
Las terapias utilizadas en el LNH por VIH en niños han sido variadas e incluyen regímenes CHOP, BACOD y ABVD, o una combinación en series de pocos casos. Los resultados fueron pobres, con una supervivencia media de 6 meses. La experiencia en adultos en la era pre TAAA ha sido igualmente decepcionante.^27-30 Sin embargo, meta-análisis de estos varios regímenes revelaron que la ciclofosfamida y el metotrexato son más activos, mientras que el aumento de la dosis de doxorubicina, prednisona y vincristina resultó significativo.^31-34

La terapia convencional para el LNH todavía consiste en un régimen similar al CHOP. Sin embargo, la experiencia citada anteriormente ha llevado a utilizar ciclofosfamida y metotrexato en altas dosis logrando un tratamiento exitoso en niños junto con toxicidad bien tolerada (protocolo del NCI).

Leiomiosarcoma
El leiomiosarcoma (LMS) es una Malignidad relacionada con VIH única, ya que de lo contrario es sumamente raro en la población pediátrica. Una serie de casos del Instituto Nacional del Cáncer informó LMS como la segunda Malignidad relacionada con VIH más común que representa el 17 por ciento de los pacientes.⁷ Es interesante que se ha demostrado la presencia de VEB en estos tumores y el VEB ha sido aislado en titulaciones altas de LMS en pacientes pediátricos con infección por VIH.³⁵

Clínicamente, estos tumores a menudo se presentan dentro del tracto GI, si bien se pueden encontrar en cualquier otra parte del cuerpo, como pulmones, vaso, e incluso en el espacio intracraneal.^7,36 El curso de la enfermedad varía, y depende de la rapidez del crecimiento del tumor. La cirugía sigue siendo el tratamiento preferido, ya que el LMS, al igual que muchos sarcomas, no responde muy bien a la radiación ni a la quimioterapia. Sin embargo, cuando se requiere la quimioterapia para tratar la enfermedad metastásica agresiva, el régimen estándar utilizado es VAC (vincristina, actinomicina, ciclofosfamida), alternado a menudo con VAdriaC (adriamicina en lugar de actinomicina). La ifosfamida y el etopósido pueden usarse como otro régimen alternativo. El curso de la terapia es generalmente de 6 meses a 1 año.

Cáncer cervical
El cáncer cervical es el segundo cáncer más común en mujeres en todo el mundo y el riesgo para las mujeres VIH positivas es nueve veces mayor que el de las mujeres VIH negativas. La clasificación de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) denota displasia y carcinoma cervical in situ como síntomas de categoría B. Es interesante que la incidencia del cáncer cervical no tiene ninguna relación con el recuento de CD4.⁶ Es posible que esto se deba a la elevada incidencia de cáncer cervical en general, si bien todavía podría esperarse una tendencia a un aumento con menor recuento de CD4.

La patogénesis del cáncer cervical se relaciona con el papilomavirus humano, HPV, que se aísla en la abrumadora mayoría de casos de cáncer cervical sometidos a prueba. Los tipos 16 y 18 son responsables de aproximadamente dos tercios de los casos. Es interesante el hecho de que hay una nueva vacuna disponible para cubrir estos serotipos, que debería reducir la incidencia de cáncer cervical.³⁷ Sin embargo, es posible que la distribución del serotipo pueda cambiar y que más casos sean provocados por tipos alternativos de HPV.

El pilar de la atención para el cáncer cervical es el examen y la prevención a través del Papanicolaou (Pap) para permitir la detección temprana de cáncer cervical y, así, una terapia más efectiva. Dado el mayor riesgo de cáncer cervical en mujeres HIV positivas, se recomienda realizar un Pap dos veces por año en lugar de una vez por año durante el primer año después del diagnóstico de VIH y luego una vez por año si las dos pruebas iniciales dan negativo. (Servicio de Salud Pública de los Estados Unidos)

El tratamiento de las lesiones depende de la extensión de la enfermedad. La displasia y las lesiones in situ a menudo pueden ser tratadas con terapia local. Cualquier Pap anormal debe ser seguido de un examen de colposcopía de cuello, vagina y vulva para evaluar la extensión de la enfermedad y para examinar otras displasias del tracto genital para las cuales las mujeres VIH positivo tienen mayor riesgo. Las lesiones persistentes de bajo grado y todas las lesiones de alto grado deben ser tratadas con escisión con láser o cauterización electroquirúrgica (LEEP) o con ablación con láser o crioterapia.^38-40

Cáncer anal
El cáncer anal es poco común, sin embargo su incidencia está aumentado en la población de riesgo, particularmente en aquellas personas infectadas con HPV y VIH. El Instituto Nacional del Cáncer estimó 4000 casos de cáncer anal en 2004.⁴¹ La incidencia es 35 veces mayor en los hombres que son receptivos en las relaciones anales en comparación con la población general en los Estados Unidos. Sin embargo, este cáncer no se limita a los hombres, y las mujeres que practican las relaciones sexuales anales receptivas, por ejemplo como forma de mantener la virginidad, también se consideran parte del grupo de riesgo. Se descubrió que aproximadamente el 85 por ciento de los pacientes que padecen cáncer anal también tienen la infección del HPV.⁴² La relación entre SIDA y cáncer anal es fuerte, si bien actualmente no está categorizada como una enfermedad que define el SIDA. Las personas tienden a tener infección persistente por HPV y altas cargas virales, lo que contribuye al desarrollo del cáncer.⁴³

Se cree que la patogénesis del cáncer anal es equivalente a la del cáncer cervical, ya que el VIH posiblemente interactúa y afecta la oncogenicidad del HPV, provocando un cambio maligno.

La terapia contra el cáncer anal es un tratamiento de modalidad combinada con quimioterapia y radiación. La mayoría de los pacientes logran la regresión clínica. Peddada, et al. demostraron que el 100 por ciento de los pacientes VIH positivos lograron la remisión completa con radiación (30 Gy en 15 fracciones) junto con 5-fluorouracil (1g/m2 los días 1-4 y 29-32) y mitomicina (10 mg/m2 en bolo) el día 1.⁴⁴

Resumen
Los Malignidades relacionadas con VIH más comunes son el SK y el LNH. Sin embargo, el cáncer cervical y el cáncer anal representan dos tipos de cánceres comunes y patogenéticamente relacionados en poblaciones especiales. El tratamiento de estos tipos de cáncer requiere la optimización de terapia anti-retroviral junto con quimioterapia. La inmunosupresión de la infección por VIH y la quimioterapia pueden ser difíciles de manejar y requieren un estricto control para asegurar un resultado exitoso.

Acerca de los autores
Parth S. Mehta, Doctor en Medicina, es instructor de Pediatría en Baylor College of Medicine y completó la beca en Texas Children’s Cancer Center en junio de 2006. Actualmente también es médico de Pediatric AIDS Corp en la Iniciativa Internacional de SIDA Pediátrico de Baylor (BIPAI, por sus signas en inglés) en Botswana donde atiende niños con VIH y con problemas hematológicos y malignidades asociadas con VIH.
Al Dr. Mehta le interesa la investigación en las áreas de oncología internacional, hematología y oncología rural y problemas hematológicos y oncológicos relacionados con VIH, así como la biología molecular del neuroblastoma. Actualmente es hematólogo y oncólogo pediátrico para el país de Botswana y para la red BIPAI que trabaja activamente en siete países de África.

Brigitta U. Mueller, Doctora en Medicina, M.H.C.M., es profesora de Pediatría en Baylor College of Medicine y se desempeña como Directora de la División de Operaciones Clínicas de Texas Children’s Cancer Center y como Directora de Texas Children’s Sickle Cell Center (TCSCC).
A la Dra. Mueller le interesa la investigación en el estudio de la patogénesis y el tratamiento de la enfermedad de la célula fusiforme, los tumores vasculares y las malignidades relacionadas con el VIH. La Dra. Mueller también participa activamente en hacer de los hospitales y las clínicas un lugar seguro para los pacientes y para el personal y se desempeña como Jefa de Seguridad del Centro Oncológico.

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