En este número

Rincón del Director por el Dr. David G. Poplack

Nuevas terapias en cáncer pediátrico
por Stacey Berg, Doctora en Medicina

Ependimoma: Revisión
por Patricia Baxter, Doctora en Medicina, y Murali Chintagumpala, Doctor en Medicina

Tumores malignos relacionados con VIH
por Parth Mehta, Doctor en Medicina, y Brigitta U. Mueller, Doctora en Medicina

Carcinoma nasofaríngeo
por Chrystal U. Louis, Doctora en Medicina, Maestría en Salud Pública, Helen E. Heslop, Doctora en Medicina, y Stephen Gottschalk, Doctor en Medicina
 

La incidencia anual de carcinoma nasofaríngeo (CNF) varía desde 50 casos cada 100.000 personas en el Sur de China, Sudeste Asiático, y en la cuenca del Mediterráneo, hasta 1 caso cada 100.000 personas en el resto del mundo. Si bien el CNF es una forma rara de cáncer infantil en los Estados Unidos y en Europa, representa aproximadamente entre el 40 y el 50 por ciento de los tumores malignos infantiles en la nasofaringe.^1,2

Patogénesis
El CNF surge de las células epiteliales de la nasofaringe y casi todas las formas no keratinizantes y no diferenciadas de este tumor se asocian al virus Epstein-Barr (VEB).³ Además del VEB, los factores genéticos y ambientales tienen una función importante en la patogénesis del CNF. Por ejemplo, muchos tumores tienen eliminaciones somáticas de cromosomas que resultan en la pérdida de los genes supresores del tumor y, en las zonas endémicas, los parientes directos de pacientes con CNF tienen mayor riesgo de desarrollar CNF, lo que resalta la contribución de los factores genéticos de riesgo. Los factores ambientales también tienen su función en el desarrollo de esta enfermedad, incluido el consumo de pescado seco y de hierbas chinas.^1,2

Presentación clínica
La presentación clínica más común del CNF es una masa indolora en la parte superior del cuello, seguida de signos y síntomas de obstrucción nasal, pérdida de audición y dolor de cabeza. Además, los pacientes pueden presentar disfagia o signos de compresión nerviosa, que incluyen ptosis, pérdida de visión y anomalías en el sentido del gusto. El diagnóstico diferencial incluye infección de las vías respiratorias superiores y otros tumores malignos como linfomas, tumores cerebrales y rabdomiosarcoma.

Examen, diagnóstico y etapas
En las áreas endémicas de CNF, como el sudeste asiático, el examen de la masa es una opción atractiva para diagnosticar pacientes con enfermedad en etapa temprana, lo que resulta en mejores resultados en el tratamiento. La mayoría de las estrategias de examen aprovechan la presencia de VEB en las células malignas del CNF y miden la respuesta inmune al antígeno del VEB y/o a la carga de VEB-ADN en la sangre periférica de los pacientes.^4,5 Si bien estas pruebas también pueden ayudar a diagnosticar el CNF, actualmente la biopsia del tumor se considera estándar para confirmar el diagnóstico. Una vez establecido el diagnóstico, los pacientes requieren un diagnóstico exhaustivo, que incluye resonancia magnética (RMI), tomografía computada (TC) y ecografía de huesos, para determinar el alcance de la enfermedad.² Esto es crítico, ya que el estado de la enfermedad determina el tratamiento y el resultado. El uso de la tomografía por emisión de positrones (TEP) ha demostrado promesa de seguimiento del estado de la enfermedad y de respuesta a la terapia, sin embargo, su función en la determinación de la etapa de la enfermedad deberá establecerse en estudios futuro.

Terapia estándar y resultados
En general, el CNF se considera un tumor no reseccionable, debido a su compleja ubicación anatómica. El CNF es un tumor muy sensible a la radiación, y la radiación ha sido utilizada como único agente en pacientes con lesiones primarias confinadas con excelentes resultados. Sin embargo, la mayoría de los pacientes que presentan enfermedad avanzada localizada tienen recidiva después de la terapia de radiación. En las últimas dos décadas se han desarrollado con éxito regímenes de tratamiento que combinan quimioterapia y radiación para reducir el riesgo de recidiva.^1,2,6 Al igual que en los adultos, las estrategias de tratamiento utilizadas actualmente para los pacientes con CNF pediátrico con enfermedad local avanzada incluyen quimioterapia con platino y terapia de radiación en dosis altas con resultados de tasas de supervivencia generales de más del 70 por ciento.⁷ Sin embargo, los sobrevivientes a largo plazo sufren una gama de complicaciones que incluyen hipotiroidismo, xerostomía, enfermedad dental y pérdida de audición.^8,9 Por lo tanto, los esfuerzos actuales para reducir los efectos secundarios de las terapias convencionales se centran en la utilización de radioterapia de intensidad modulada (RIM) y agentes citoprotectores como la amifostina.

Los pacientes con enfermedad recurrente a menudo presentan enfermedad metastásica y el resultado para esta población de pacientes sigue siendo pobre. Por lo tanto, se necesitan nuevas terapias que puedan mejorar la supervivencia libre de enfermedad a pacientes con enfermedad metastásica y que puedan, en última instancia, reducir la incidencia de complicaciones a largo plazo relacionadas con el tratamiento en todos los pacientes. Las inmunoterapias sostienen la promesa de satisfacer estas dos necesidades, y varios grupos, incluido el nuestro, están desarrollando activamente inmunoterapias contra el CNF orientadas a los antígenos del VEB en tumores de CNF.

Inmunoterapias contra CNF
La fuerte asociación del CNF con el VEB hace de la inmunoterapia orientada a los antígenos del VEB una atractiva opción terapéutica. Si bien las células VEB-positivas del CNF no expresan antígenos inmunodominantes de VEB, la expresión de los antígenos subdominantes de VEB LMP1 y/o LMP2 provee antígenos blanco para células T citotóxicas específicas de VEB (LTC).¹⁰ Además, las células del CNF expresan los antígenos de VEB EBNA1, que es reconocido por las células T específicas de VEB no citotóxicas (células T colaboradoras). Como los pacientes con CNF tienen células T específicas para LMP2, EBNA1 y, en menor grado, para LMP1 en su sangre periférica, los métodos inmunoterapéuticos se centran actualmente en activar y expandir estas respuestas específicas a las células T.

Se ha evaluado una vacuna de célula dendrítica LMP2 en 16 pacientes con CNF y se demostró que es segura, pero la actividad antitumoral fue limitada.¹¹ Actualmente, un grupo de investigadores en Inglaterra y Hong Kong están probando una vacuna basada en el virus vaccinia que tiene como blanco EBNA1 y LMP2. Otra estrategia para aumentar la respuesta inmune al VEB es el uso de terapias de células T. Las terapias de células T para tumores malignos consisten en extraer sangre a los pacientes, activar y expandir las células T antígeno-específicas en el laboratorio y volver a infundir las células T al paciente. Nuestro grupo ha sido pionero en el uso de esta estrategia para prevenir y tratar tumores malignos VEB-positivos después del transplante de células madre con LTC VEB-específicos y, más recientemente, para tratar linfomas y CNF VEB-positivo.^12-14 Hasta ahora, tres grupos de investigadores han informado acerca del uso de LTC VEB-específicos para la inmunoterapia adoptiva de pacientes con CNF recidivo/refractario.^14-16 Hemos evaluado la seguridad y la eficacia de los LTC VEB-específicos en dos ensayos clínicos de Fase I y hemos tratado un total de 33 pacientes con CNF en etapa avanzada. Antes de hacer la transferencia de la infusión con LTC, ocho pacientes estaban en remisión, 23 tenían la enfermedad activa y 2 tenían estudios por imágenes anormales de significado desconocido. Siete de los ocho pacientes en remisión continúan en remisión 6 a 64 meses después de la infusión con LTC. En los 25 pacientes restantes, la mejor tasa de respuesta general fue del 50 por ciento con seis respuestas completas, que se han sostenido durante 2 a 4 años en cuatro pacientes, mientras que 2 pacientes tuvieron recidiva más de 2 años después de la terapia con LTC.^14,17 Actualmente estamos diseñando estrategias para mejorar la actividad anti-CNF de los LTC VEB-específicos infusionados y estamos llevando a cabo 2 estudios clínicos de Fase I en nuestro centro en los que se infunde un producto de célula T que tiene una mayor frecuencia de células T que son específicas para los antígenos LMP1 y LMP2 expresados en el CNF. En modelos preclínicos, también estamos probando activamente métodos genéticos para aumentar la actividad antitumoral de las células T VEB-específicas infundidas.¹⁸

Conclusiones
El CNF es un raro tumor pediátrico y casi todos los tumores son VEB positivos. El CNF ha sido un modelo muy instructivo sobre cómo los virus, el medio ambiente y los factores genéticos interactúan y contribuyen así a la transformación maligna de las células normales. Los pacientes con enfermedad local limitada tienen excelentes resultados con radiación y quimioterapia combinadas, sin embargo, el pronóstico para los pacientes con enfermedad metastásica/recidiva sigue siendo pobre. Se están desarrollando inmunoterapias para CNF que apuntan a los antígenos del VEB y los resultados clínicos iniciales son alentadores. Mientras que las actuales inmunoterapias se reservan a pacientes en los que fallan las terapias convencionales, las inmunoterapias tienen el potencial de ser incorporadas en la terapia inicial en el futuro. Si tiene éxito, este método podría adaptarse a otros tumores malignos pediátricos para los cuales se han identificado antígenos tumorales.
 

Acerca de los autores

Chrystal U. Louis, Doctora en Medicina, Maestría en Salud Pública
Stephen Gottschalk, Doctor en Medicina, ies profesor adjunto de Pediatría en Baylor College of Medicine y completó su beca en Texas Children’s Cancer Center en junio de 2001. Es miembro de los Equipos de Transplante de Médula Ósea y de Neuro-Oncología y sus intereses de investigación están abocados al área de inmunoterapia de tumores sólidos y tumores cerebrales.

Helen E Heslop, Doctora en Medicina, es profesora de Pediatría, Medicina y del Centro para Terapia Celular y Genética (Center for Cell and Gene Therapy) de Baylor College of Medicine y se desempeña como Directora del Programa de Transplante de Médula Ósea y de Células Madre en Adultos del Centro para Terapia Celular y Genética, Baylor College of Medicine, de The Methodist Hospital y de Texas Children's Hospital. Los intereses de investigación de la Dra. Heslop se abocan al área de inmunoterapia adoptiva para infecciones virales y cáncer.

Referencias

1. Chan,A.T., Teo,P.M. & Huang,D.P. Patogénesis y tratamiento de carcinoma nasofaríngeo. Semin. Oncol. 31, 794-801 (2004).
2. Ayan,I., Kaytan,E. & Ayan,N. Carcinoma nasofaríngeo infantil: de la biología al tratamiento. Lancet Oncol 4, 13-21 (2003).
3. Raab-Traub,N. Epstein-Barr virus in the pathogenesis of NPC. Semin. Cancer Biol. 12, 431-441 (2002).
4. Raab-Traub,N. Virus de Epstein-Barr en la patogénesis del CNF. Semin. Cancer Biol. 12, 431-441 (2002).
5. Chan,K.C. & Lo,Y.M. ADN de VEB circulante como marcador de tumor para carcinoma nasofaríngeo. Semin. Cancer Biol. 12, 489-496 (2002).
6. Mould,R.F. & Tai,T.H. Carcinoma nasofaríngeo: tratamientos y resultados en el siglo XX. Br J Radiol. 75, 307-339 (2002).
7. Polychronopoulou,S. et al. Carcinoma nasofaríngeo en la infancia y la adolescencia: experiencia en una sola institución con modalidades de tratamiento durante los últimos 15 años. Pediatr Hematol Oncol 21, 393-402 (2004).
8. Louis,C.U. et al. Experiencia en una sola institución con carcinoma nasofaríngeo pediátrico: Alta incidencia de toxicidad asociada a quimioterapia a base de platino más RIM. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 29, 500-505 (2007).
9. Mertens,R. et al. Tratamiento del carcinoma nasofaríngeo en niños y adolescentes: resultados definitivos de un estudio multicentro (NPC-91-GPOH). Cancer 104, 1083-1089 (2005).
10. Hislop,A.D., Taylor,G.S., Sauce,D. & Rickinson,A.B. Respuestas celulares a infección viral en humanos: lecciones de virus de Epstein-Barr. Annu. Rev. Immunol. 25, 587-617 (2007).
11. Lin,C.L. et al. Inmunización con células dendríticas pulsadas con péptidos de Virus de Epstein-Barr (VEB) induce inmunidad funcional de células T CD8+ y puede provocar la regresión tumoral en pacientes con carcinoma nasofaríngeo VEB positivo. Cancer Res 62, 6952-6958 (2002).
12. Rooney,C.M. et al. Infusión de células T citotóxicas para la prevención y el tratamiento de linfoma inducido por virus de Epstein-Barr en receptores de transplantes alogénicos. Blood 92, 1549-1555 (1998).
13. Bollard,C.M. et al. Terapia con linfocitos T citotóxicos para virus de Epstein-Barr + enfermedad de Hodgkin. J. Exp. Med. 200, 1623-1633 (2004).
14. Straathof,K.C. et al. Tratamiento de carcinoma nasofaríngeo con linfocitos T específicos de virus Epstein-Barr. Blood 105, 1898-1904 (2005).
15. Chua,D. et al. Transferencia adoptiva de células T citotóxicas específicas del virus de Epstein-Barr autólogas para el tratamiento de carcinoma nasofaríngeo. Int. J Cancer 94, 73-80 (2001).
16. Comoli,P. et al. Terapia celular de carcinoma nasofaríngeo en etapa IV con linfocitos T citotóxicos blanco de virus Epstein-Barr autólogos. J. Clin. Oncol. 23, 8942-8949 (2005).
17. Louis,C.U. et al. Tratamiento de carcinoma nasofaríngeo Epstein-Barr-positivo con células T citotóxicas transferidas adoptivamente. 97th AACR Annual Meeting Abstract 4000 (2006).
18. Dotti,G. et al. Linfocitos T citotóxicos humanos con menor sensibilidad a apoptosis inducida por Fas. Blood 105, 4677-4684 (2005).