En este número

Rincón del Director por el Dr. David G. Poplack

Nuevas terapias en cáncer pediátrico
por Stacey Berg, Doctora en Medicina

Ependimoma: Revisión
por Patricia Baxter, Doctora en Medicina, y Murali Chintagumpala, Doctor en Medicina

Tumores malignos relacionados con VIH
por Parth Mehta, Doctor en Medicina, y Brigitta U. Mueller, Doctora en Medicina

Carcinoma nasofaríngeo
por Chrystal U. Louis, Doctora en Medicina, Maestría en Salud Pública, Helen E. Heslop, Doctora en Medicina, y Stephen Gottschalk, Doctor en Medicina
 

Si bien el porcentaje de éxito en el tratamiento de la mayoría de los tipos de cáncer infantiles ha registrado un aumento sostenido durante los últimos 40 años, no todos los cánceres infantiles se curan con las terapias actuales. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de los cánceres pediátricos sigue siendo un elemento crítico de la investigación del cáncer. Durante muchos años, el pilar de la terapia contra el cáncer han sido las drogas citotóxicas, que son agentes que matan tanto las células tumorales como las células normales, y que generalmente interfieren con la replicación celular. La tendencia de las nuevas terapias actualmente en desarrollo es intentar identificar agentes que sean más específicos para el tumor y menos tóxicos para las células normales. Este tipo de terapia a veces se denomina terapia “blanco molecular”, si bien la precisión del blanco normalmente es imperfecta. Este artículo destacará algunos de los nuevos agentes que están siendo investigados para el tratamiento de niños con cáncer refractario o recidivo.

Moléculas pequeñas
Actualmente se están realizando estudios en fase temprana en niños con varias moléculas pequeñas que inhiben varios procesos críticos en las células malignas.

Dasatinib
El inhibidor de tirosin quinasa imatinib es la droga blanco molecular prototípica, y tiene una actividad altamente específica contra la característica quinasa del gen de fusión BCR-ABL de la leucemia mielógena crónica. Dasatinib es un agente similar que retiene la actividad contra las células CML resistentes al imatinib, y también tiene actividad inhibidora contra la quinasa SRC. In vitro, imatinib presenta actividad tumoral contra un amplio espectro de tipos de tumores, incluidos los carcinomas de próstata, de colon y de pulmón, y el rabdomiosarcoma. Actualmente está siendo estudiado en niños con tumores sólidos o con leucemia resistente al imatinib. ^1-3

Bortezomib
La vía ubicuitina-proteasoma controla la degradación de muchas proteínas reguladoras del ciclo celular. El bortezomib (Velcade; PS341) inhibe la proteasoma 26S y resulta en la estabilización de una amplia variedad de proteínas, incluidos los inhibidores de quinasa dependientes de ciclina p21 y p27 y el supresor tumoral p53.Además, el bortezomib puede inhibir la actividad antiapoptótica de NF-κB y bcl-2, resultando en la sensibilización de las células malignas a la quimioterapia. El bortezomib ha demostrado actividad en adultos con mieloma múltiple, y actualmente se está evaluando su función en la enfermedad de Hodgkin en niños^4-6

Lestaurtanib
La señalización del receptor tirosin quinasa FLT3 es una vía importante en la leucemia mieloide aguda (LMA). La activación constitutiva del FLT3 por duplicación interna en tándem o por mutación de puntos se encuentra comúnmente en blastos de LMA y se asocia con un pronóstico pobre. El lestaurtanib (CEP-701) es un inhibidor del gen FLT3 disponible por vía oral que está particularmente activo en blastos de LMA con mutaciones en el gen FLT3. Aparentemente, el lestaurtanib también hace sinergias in vitro con agentes comúnmente utilizados, tales como daunorubicina, etopósido, mitoxantrona y citarabina. Como el lestaurtanib también inhibe el gen trkB, este agente está siendo estudiado en el neuroblastoma además de en la leucemia.^7-10

Lapatinib
Lapatinib es un inhibidor dual de la tirosin quinasa que tiene actividad contra las vías del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, ErbB-1) y del gen Her2 (ErbB-2). Demuestra significativa actividad en el cáncer de mama. Como el gen relacionado de la tirosin quinasa ErbB-4 está presente y se asocia a resultados pobres en pacientes con meduloblastoma y ependimoma, se está estudiando el lapatinib como posible tratamiento en estas malignidades pediátricas.^11-13

Ispinesib
La proteína KSP participa en la separación del centrosoma y en la formación de células mitóticas. La inhibición de la KSP provoca arresto mitótico y apoptosis. A diferencia de la tubulina (el blanco de los alcaloides de la vinca y de los taxanos), que tiene funciones críticas durante todo el ciclo celular, las KSP sólo están activas durante la mitosis. De esta manera, los inhibidores de la KSP deben ser específicos para las células cíclicas y se espera que no tengan resistencia cruzada con otros inhibidores de la función microtubular, para lo cual el mecanismo de resistencia a menudo se relaciona con la mutación de la tubulina. El ispinesib es un inhibidor altamente selectivo de la KSP que está en las etapas tempranas de desarrollo en adultos y en niños. ^14,15

Inhibidores de la histona deacetilasa
Las proteínas histona comprenden una parte importante de la estructura de la cromatina. La acetilación de la histona (por histona acetil transferasa, HAT) y la desacetilación de la histona (por histona desacetilasa, HDAC) influye en la expresión del gen. Los inhibidores de la HDAC pueden aumentar la expresión de los genes reducidos en los tumores, disminuyendo así la supervivencia de las células tumorales. Los inhibidores de la HDAC demuestran actividad contra varias líneas de células tumorales pediátricas, incluidos el neuroblastoma, el rabdomiosarcoma, el osteosarcoma, el neuroblastoma y el sarcoma de Ewings. Actualmente se están estudiando varios inhibidores de la HDAC en niños.^16-19

Vorinostat (ácido hidroxámico suberoilanílido, SAHA) es un inhibidor del HDAC que regula hacia arriba la transcripción del gen proapoptótico e inhibe el crecimiento del tumor en sistemas modelo in vitro e in vivo y ha demostrado actividades clínicas en varias malignidades hematológicas. El ácido valproico, si bien se utiliza desde hace mucho tiempo como droga antiepiléptica, más recientemente también ha sido identificado como agente antitumoral con inhibición de la HDAC como posible mecanismo de acción. En modelos preclínicos, el AVP demuestra actividad contra las líneas celulares de la leucemia humana, los gliomas, los neuroblastomas y los tumores de mama y otros tumores sólidos. Actualmente se están realizando estudios en fase temprana en niños tanto con el SAHA como con el ácido valproico. ^{20, 21, 22, 23-28}

Anticuerpos monoclonales
Los anticuerpos monoclonales se dirigen a las células cancerígenas uniéndose a los receptores o a otros blancos que sólo se expresan en las células tumorales, o que participan en vías críticas para la supervivencia de las células tumorales. Varios anticuerpos monoclonales han sido aprobados para su uso en pacientes con cáncer, incluido el trastuzumab (Herceptina) un anticuerpo anti-Her2/neu usado en el tratamiento del cáncer de mama; el rituximab, un anticuerpo human-murino anti-CD20 usado en el tratamiento del linfoma no Hodgkin; la gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg), una inmunotoxina formada por anti-CD33 humanizado y calicheamicina para el tratamiento de LMA; el alemtuzumab (Campath-1H), un anticuerpo monoclonal anti-CD52 usado en la leucemia linfoide crónica; y el ibritumomab tiuxetan (Zevalin), un inmunoconjugado anti-CD20 murino ligado a Indium-111 o Yttrium-90.^29-39

Varios anticuerpos monoclonales dirigidos a antígenos de glóbulos blancos se desarrollan para usarlos en el tratamiento de leucemias o linfomas pediátricos. Por ejemplo, recientemente se realizó en niños con leucemia linfoblástica aguda CD22-positiva recidiva un estudio piloto con epratuzumab solo y en combinación con quimioterapia. En cambio, no hay roles claramente definidos para los anticuerpos monoclonales en tumores sólidos pediátricos. El desarrollo más avanzado se ha registrado en el tratamiento del neuroblastoma. Estos tumores expresan un blanco potencial en el disialogangliósido GD2. Ch14.18 consiste de un anticuerpo anti-GD2 humano ligado a interleuquina-2. Se ha completado un estudio fase 1 de este anticuerpo en niños. Las toxicidades que limitaron la dosis fueron hipotensión, toxicidad hematológica y reacciones alérgicas. También se observó dolor en el tumor. Actualmente está en camino un estudio randomizado en niños con neuroblastoma de alto riesgo para comparar el tratamiento con ácido retinoico solo versus ácido retinoico en combinación con inmunoterapia incorporando Ch14.18. ^{40, 41}

Se ha demostrado la expresión del gen Her2 en el osteosarcoma y en el sarcoma de Ewing, y la sobreexpresión puede ser un signo de pronóstico pobre. Estas observaciones llevaron a la hipótesis de que el anticuerpo humanizado anti-Her2 trastuzumab (Herceptina) podría tener una función en el tratamiento de la malignidad pediátrica. Lamentablemente, sin embargo, los estudios in vitro no han podido demostrar la actividad del trastuzumab en líneas celulares de osteosarcoma ni de sarcoma de Ewing, aunque el trastuzumab presenta una marcada actividad como agente único y en combinación en el cáncer de mama Her2 positivo. ^42-44

Inhibidores de la angiogénesis
La angiogénesis es un proceso complejo que proporciona numerosos blancos potenciales para los agentes anticáncer. El factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) y su receptor son críticos en la proliferación celular endotelial. El factor de crecimiento derivado de plaquetas (FCDP) y su receptor y el receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) también son importantes en la proliferación vascular. La vinculación receptor-ligando lleva a la inducción de múltiples vías de transducción de señal descendentes, incluso aquellas que participan en la angiogénesis, tales como Ras y Raf. Los agentes que interfieren en estas vías se denominan colectivamente inhibidores de angiogénesis. ⁴⁵

Sorafinib y Sunitinib
El sorafinib es un inhibidor quinasa Ras que también inhibe varias tirosin-quinasas receptoras. Esta actividad inhibidora interfiere con la señalización en las vías del FCE, del FCEV y del FCDP. Este agente está aprobado por la Administración de Alimentos y Drogas (FDA, por sus siglas en inglés) para el tratamiento del cáncer de células renales avanzado. Es interesante que un único diseño de ensayo clínico conocido como ensayo de discontinuación randomizado fue crítico para la identificación de la actividad del Sorafanib ⁴⁶. Las toxicidades primarias del Sorafinib en adultos incluyen rash cutáneo, disestesia palmar-plantar, diarrea y fatiga. Al igual que sucede con otros inhibidores de la angiogénesis, la hipertensión también es un efecto secundario común.^{45, 47} El sunitinib también inhibe varios receptores tirosin-quinasas, incluidos el VEGF-R, el PDGF-R y el c-kit, y también ha sido aprobado para el tratamiento de cáncer renal avanzado. La fatiga, la hipertensión y la toxicidad cutánea son relativamente comunes cuando se usa este agente. Además, se ha notado una menor fracción de eyección del ventrículo izquierdo. ⁴⁵ Estos agentes están siendo probados en ensayos en etapa temprana en niño.

Bevacizamab
Bevacizamab (Avastin) es un anticuerpo humanizado anti-FCEV que ha demostrado actividad contra varios cánceres humanos, especialmente en combinación con agentes citotóxicos. ⁴⁸ Ha sido aprobado para el tratamiento de primera línea del carcinoma colorrectal en combinación con quimioterapia a base de fluorouracil. Entre los eventos adversos graves asociados con la administración de bevacizumab se cuentan la perforación gastrointestinal, complicaciones en la cicatrización de heridas e hipertensión. La combinación de bevacizumab con irinotecan ha demostrado actividad en gliomas y glioblastoma multiforme de alto grado, una familia de tumores notablemente resistentes a la quimioterapia. ^{49, 50} Hay estudios en camino sobre esta combinación en niños con tumores cerebrales, y también estudios de bevacizumab en otros tumores sólidos.

Resumen
Actualmente se están evaluando varios nuevos agentes en malignidades pediátricas. Es posible que continúe la tendencia hacia el desarrollo de agentes dirigidos, cuando se eche más luz sobre la base molecular del cáncer.

Acerca del autor
El principal área de interés de la Dra. Stacey Berg's es la farmacología y la terapéutica experimental, con especial énfasis en el desarrollo de nuevos medicamentos contra el cáncer para niños. También tiene gran interés en el diseño de ensayos clínicos y en la ética biomédica. Berg es profesora de pediatría en Baylor College of Medicine y Subdecana de Investigación en Baylor College of Medicine.

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